孫凱

糖尿病是臨床常見的代謝性疾病之一,其中2 型糖尿病最為多見。2 型糖尿病患者在漫長的病程中可產(chǎn)生一系列并發(fā)癥,糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)和糖尿病腎病都是糖尿病患者常見的嚴重慢性微血管并發(fā)癥［1］。2 型糖尿病患者晚期常發(fā)生微血管病變,有30%～40%的2 型糖尿病患者發(fā)展為糖尿病腎病［2］,糖尿病腎病是誘發(fā)終末期腎病的主要原因,嚴重影響患者的生命安全。及時、準確地判斷糖尿病腎病患者早期病情進展情況,有助于臨床醫(yī)生合理制定治療方案及較準確地判斷預后。目前臨床上對糖尿病腎病的診斷分型仍以腎組織病理活檢為主,但它具有創(chuàng)傷性,加之其他諸多因素,難以動態(tài)觀察。本研究探討了糖尿病腎病患者不同時期FGF21、APN、VEGF、RBP、Cys C、FPG 的變化及其與糖尿病腎病的相關(guān)性,反映糖尿病腎病病情發(fā)展程度,為臨床早期診斷糖尿病腎病提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018 年6 月～2019 年12 月于本院診斷為2 型糖尿病腎病患者的166 例為糖尿病組,同時選擇60 例健康正常人為對照組。對照組男30 例,女30 例；年齡51～75 歲,平均年齡(61±9)歲。糖尿病組男90 例,女76 例；年齡51～75 歲,平均年齡(60±10)歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。根據(jù)UACR 將糖尿病組分為正常白蛋白尿組(UACR<30 mg/g)74 例、微量白蛋白尿組(30 mg/g≤UACR≤300 mg/g)66 例、大量白蛋白尿組(UACR>300 mg/g)26 例。本研究經(jīng)棗莊市立醫(yī)院倫理委員會批準,患者均簽署知情同意書。

1.2納入及排除標準 ①對照組納入標準：所有體檢者均經(jīng)臨床確證,雙眼散瞳檢查眼底正常,無糖尿病、高血脂、心腦血管疾病及肝腎疾病等疾病。②糖尿病組納入標準：所有病例均符合《中國2 型糖尿病防治指南(2017 年版)》中2 型糖尿病診斷標準,經(jīng)臨床明確診斷為2 型糖尿病的患者,且患者各項臨床檢查資料完整。③排除標準：合并其他代謝性疾病；合并嚴重自身免疫性疾病；合并嚴重肝腎功能障礙；合并活動性感染；合并惡性腫瘤等終末期疾病。

1.3檢測方法 ①標本采集：受試者禁食8～10 h后,晨起抽取空腹靜脈血5 ml,分離血清,留待測定FGF21、APN、VEGF,-20℃保存；一部分血清直接送檢驗室檢測FPG、Cys C、RBP。②FPG 測定采用葡萄糖己糖激酶法,Cys C 測定采用顆粒增強免疫透射比濁法,試劑盒由北京利德曼公司提供；RBP 測定采用乳膠增強免疫比濁法,使用重慶中元試劑盒,儀器為日立公司7600 自動生化分析儀。③FGF21、APN、VEGF 濃度測定：試劑盒為美國IND 公司提供,方法為ELISA,儀器為美國德靈BEP2000 全自動酶標儀,嚴格按照試劑盒說明書的要求步驟進行操作。④留取晨尿標本5 ml 檢測UACR。尿微量白蛋白(免疫比濁法)與尿肌酐(酶法)試劑盒由北京利德曼公司提供,儀器為日立公司7600 自動生化分析儀。計算公式：UACR=UmALB/UCR×8841(系數(shù))。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；相關(guān)因素分析采用Pearson 相關(guān)分析。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

大量白蛋白尿組、微量白蛋白尿組、正常白蛋白尿組的FGF21、VEGF、RBP、FPG、Cys C 水平均高于對照組,APN 水平低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。UACR 與FGF21、VEGF、RBP、FPG、Cys C 水平呈正相關(guān)(r=0.492、0.648、0.556、0.582、0.467,P<0.05),FPG 水平UACR 呈負相關(guān)(r=-0.479,P<0.05)。見表1。

表1 各組FGF21、APN、VEGF、RBP、Cys C、FPG 水平比較()

表1 各組FGF21、APN、VEGF、RBP、Cys C、FPG 水平比較()

注：與對照組比較,aP<0.05

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病的三大并發(fā)癥之一,是誘發(fā)終末期腎病的主要原因,預后較差,且發(fā)病機制十分復雜,有關(guān)本病的發(fā)生機制有不同的學說。近年來人們不斷研究糖尿病腎病的新型生物標志物［3］,總結(jié)起來大致包括：①腎小球損傷的相關(guān)生物標志物；②足細胞損傷的相關(guān)生物標記物；③腎小管損傷相關(guān)生物標志物；④系膜損傷生物標志物；⑤炎癥因子生物標志物等。研究表明,VEGF 在糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展過程中起到非常重要的作用,VEGF 是一種特異性極強的內(nèi)皮細胞生長因子,也稱為血管通透因子(VPF),可強烈刺激內(nèi)皮細胞分裂與增殖,增加內(nèi)皮細胞通透性,促進細胞外基質(zhì)堆積,內(nèi)皮細胞增殖、遷移,參與糖尿病腎病的病理生理過程。VEGF 還是正常和異常血管新生的重要的調(diào)節(jié)因子,在生理和病理性血管新生中起重要作用。血管新生是內(nèi)皮細胞的激活、增殖、遷移、血管基底膜的降解、血管和血管網(wǎng)的形成,并且促進已存在的血管網(wǎng)的連接等復雜過程。一旦細胞或組織出現(xiàn)炎性增生或損傷時,血清VEGF 濃度升高,使新血管受刺激增生,從而促進糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生［4,5］。

有研究表明炎癥氧化應(yīng)激可能是糖尿病腎病的重要病理生理機制［6］,FGF21 在這個過程中起了重要的作用,FGF21 是一類與細胞增殖分化、血管形成、神經(jīng)發(fā)育以及代謝穩(wěn)態(tài)等一系列生理及病理過程密切相關(guān)的細胞因子［7］。本研究通過相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)：FGF21與UACR 呈正相關(guān),隨著FPG 和UACR 的遞增,血清FGF-21 含量明顯升高,胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂加重。FGF-21 升高可能是胰島素抵抗、血糖升高情況下的機體代償反應(yīng)產(chǎn)生的內(nèi)源性調(diào)控因子［8］。而胰島素抵抗、代謝綜合征、慢性炎癥、氧化應(yīng)激均可增加慢性腎臟疾病的發(fā)生、病情進展,都會導致血清中FGF21 水平升高,與本研究血清中FGF21 濃度檢測結(jié)果和病情進展有一致性。另外,FGF21 還可促進血液循環(huán)中APN 的表達并通過靶向調(diào)節(jié) APN 進而降低腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平起到抑制病理性視網(wǎng)膜新生血管的生長［9］。

APN 是一種負性調(diào)節(jié)的脂肪細胞因子,具有增加胰島素敏感性、保護血管內(nèi)皮等多種作用,其主要通過腎臟濾過并回收入機體,隨著糖尿病腎病病情進展腎小管細胞功能紊亂和炎癥加劇,破壞血清APN 的合成,繼而使其水平降低。本文研究結(jié)果顯示,UACR 與FGF21、VEGF、RBP、FPG、Cys C 水平呈正相關(guān)(r=0.492、0.648、0.556、0.582、0.467,P<0.05),FPG 水 平UACR呈負相關(guān)(r=-0.479,P<0.05)。

RBP 主要參與維生素A 由肝臟至靶組織的轉(zhuǎn)運,由于RBP 相對分子質(zhì)量較小,能夠經(jīng)腎小球濾過［10］。當腎臟出現(xiàn)早期損傷,腎小球濾過率和腎血流量降低會導致血液中RBP 的蓄積［11］。糖尿病患者發(fā)生腎病時可引起腎小管上皮細胞多數(shù)分化和細胞功能紊亂,從而加劇腎小管的炎癥損傷,繼而破壞腎小球的濾過作用,且老年患者的基礎(chǔ)代謝率低,機體的恢復能力差,多數(shù)患者伴微血管障礙,從而加重腎臟的損傷故其水平異常上升［12］。因此,對血液RBP 進行檢測能夠及早反映腎臟濾過功能受損情況,并根據(jù)血液中RBP 水平判斷腎臟損傷的程度。

綜上所述,定期檢測糖尿病腎病患者血清FGF21、APN、VEGF、RBP、Cys C、FPG 的含量,能較為全面地反映腎功能損傷情況,聯(lián)合檢測有助于糖尿病腎病的早期診斷,從而盡早對患者進行治療。