周傳江， 馬傳勝， 壽永翔

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是臨床常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，約占肺癌總發(fā)病人數(shù)的85%，且NSCLC癌細(xì)胞增殖速度緩慢，擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移的發(fā)生較晚，侵襲力強(qiáng)，因此早期癥狀不明顯，近一半患者確診時(shí)已屬Ⅲ期或Ⅳ期[1]。近年來(lái)，臨床治療NSCLC以手術(shù)、化療、靶向治療等為主，但對(duì)于中晚期患者，化療是其首選治療方案。臨床常以鉑類(lèi)藥物聯(lián)合其他化療藥物作為一線(xiàn)治療方案，但所用藥物在對(duì)癌細(xì)胞起作用的同時(shí)，對(duì)機(jī)體的免疫細(xì)胞也有損傷，導(dǎo)致化療耐受性下降，化療效果有限[2]。安羅替尼是應(yīng)用于晚期肺癌的二、三線(xiàn)靶向藥，能強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成及腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)激酶的活性，減少細(xì)胞增殖和遷移[3]。重組人血管內(nèi)皮抑制素(rh-endostatin)通過(guò)特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血管生成障礙，從而對(duì)腫瘤生長(zhǎng)起抑制作用，以上兩種藥物比傳統(tǒng)化療藥具有更強(qiáng)的靶向性，但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于rh-endostatin聯(lián)合用藥治療NSCLC的研究較少[4]。本研究通過(guò)研究rh-endostatin聯(lián)合安羅替尼二線(xiàn)治療NSCLC患者的臨床效果及安全性，以期為NSCLC化療方案的優(yōu)化及選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2020年12月本溪市中心醫(yī)院收治的NSCLC患者104例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②經(jīng)病理學(xué)檢查確診為NSCLC，臨床分期為ⅢB、Ⅳ期，并符合國(guó)際肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(第8版)[5]；③患者經(jīng)一線(xiàn)治療后失敗。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心、腦功能障礙或其他系統(tǒng)惡性腫瘤；②入組前1個(gè)月有創(chuàng)傷手術(shù)史或大咯血史；③存在癥狀性腦轉(zhuǎn)移；④小細(xì)胞肺癌患者。將104例患者以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與治療組，各52例。對(duì)照組中男32例、女20例，年齡38～71(58.9±7.3)歲；ⅢB期31例，Ⅳ期21例；腺癌29例，鱗癌23例。治療組中男34例、女18例，年齡39～73(60.1±8.3)歲；ⅢB期32例，Ⅳ期20例；腺癌30例，鱗癌22例。兩組患者性別(χ2=0.166)、年齡(t=0.783)、腫瘤分期(χ2=0.040)、病理類(lèi)型(χ2=0.039)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已通過(guò)本溪市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均已知情同意。

1.2 方法 兩組患者在治療前及治療期間進(jìn)行心電圖、血常規(guī)、肝腎功能等監(jiān)測(cè)，并于治療前1 h口服鹽酸苯海拉明片(西安利君制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H61022220)、阿扎司瓊片(浙江萬(wàn)晟藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010104)預(yù)防嘔吐。對(duì)照組于早餐前口服鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，H20180004)12 mg，第1～14天，體質(zhì)量<50 kg或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者，調(diào)整劑量為10 mg/d，第2～4天予順鉑(通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022235)75 mg/m2，靜脈滴注30 min。治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，增加rh-endostatin注射液(北京市衡凱生物科技有限公司，S20050088)7.5 mg/m2加入0.9%生理鹽水中，靜脈滴注3 h，第1～14天。21 d為1個(gè)治療周期，兩組患者均于治療2個(gè)周期后觀察療效。

1.3 研究指標(biāo) ①療效評(píng)價(jià)：參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版[6]評(píng)估兩組療效。完全緩解(CR)：目標(biāo)病灶全部消失；部分緩解(PR)：病灶范圍縮小30%以上；疾病穩(wěn)定(SD)：病灶范圍縮小30%以下或增加范圍未達(dá)20%；疾病進(jìn)展(PD)：病灶范圍增加20%以上或出現(xiàn)新病灶；客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。②卡氏(KPS)評(píng)分：根據(jù)患者功能狀態(tài)進(jìn)行0～100分評(píng)分，得分越高，提示健康狀況越好。③不良反應(yīng)觀察：包括肝功能異常、消化道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、血壓增高、血小板下降、腎臟損傷等，按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)4.0版[7]進(jìn)行0～4級(jí)分級(jí)，等級(jí)越高，提示不良反應(yīng)越強(qiáng)。④無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)：患者從接受治療至觀察到PD或發(fā)生任何原因?qū)е碌乃劳鲋g的時(shí)間，中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)越長(zhǎng)，提示患者總生存時(shí)間越長(zhǎng)，藥物療效越佳。

2 結(jié)果

2.1 治療組和對(duì)照組治療后的臨床療效比較 治療組ORR、CBR均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 治療組和對(duì)照組治療后的臨床療效比較 [例(%)]

2.2 治療組和對(duì)照組治療前后KPS評(píng)分比較 治療前，兩組KPS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組卡比(KPS)評(píng)分均較治療前升高，且治療組高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 治療組和對(duì)照組治療前后卡氏評(píng)分比較 (分，

2.3 治療組和對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組均有肝功能異常、消化道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、血壓增高、血小板下降、腎臟損傷等不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率、不良反應(yīng)級(jí)別分布，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 治療組和對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

2.4 治療組和對(duì)照組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期比較 治療組mPFS為6.91個(gè)月，高于對(duì)照組的4.87個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖1。

圖1 治療組和對(duì)照組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期比較

3 討論

NSCLC是在環(huán)境、煙酒、遺傳等多種因素作用下發(fā)生的惡性腫瘤，包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等多種病理類(lèi)型[8]。由于NSCLC的早期癥狀不明顯，診斷難度較大，患者確診時(shí)大多處于中晚期，錯(cuò)失了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。據(jù)報(bào)道，NSCLC晚期患者的5年生存率<15%，mPFS僅為8個(gè)月[9]。目前，化療仍是大部分NSCLC患者的不二選擇，通常一線(xiàn)治療采用鉑類(lèi)藥物聯(lián)合其他化療藥或抗血管生成藥，而二線(xiàn)治療以單藥化療為主，效果甚微，針對(duì)二線(xiàn)治療聯(lián)合用藥的方案鮮有研究[10]。

安羅替尼具有小分子、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，相比一般抗血管生成藥，其不僅能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)介導(dǎo)的信號(hào)通路，還對(duì)其他生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)的與血管形成相關(guān)的信號(hào)通路有阻礙作用，其以VEGFR-2、VEGFR-3為主要作用靶點(diǎn)，充分發(fā)揮了抗腫瘤血管生成作用[11]。此外，安羅替尼對(duì)干細(xì)胞因子受體c-Kit活性也顯示出了很強(qiáng)的抑制作用，強(qiáng)化了抗腫瘤作用[12]。但安羅替尼單用時(shí)作用時(shí)間較短，長(zhǎng)期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用效果。rh-endostatin是一種新型抑制血管生成的生物制品，在2006年經(jīng)批準(zhǔn)作為化療聯(lián)合藥物用于一線(xiàn)治療NSCLC，近年來(lái)已取得可觀的效果[13]。

rh-endostatin可通過(guò)下調(diào)VEGF的表達(dá)抑制VEGFR活性，使血管內(nèi)皮細(xì)胞活性降低，減少增殖，從而達(dá)到抗腫瘤作用[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，rh-endostatin還能控制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，調(diào)整腫瘤組織新生血管的排布，促使藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)臨床療效[15]。同時(shí)，相比于傳統(tǒng)內(nèi)皮抑制素，rh-endostatin的氨基酸序列更多，半衰期更長(zhǎng)，具有高純度、穩(wěn)定性、特異性等特點(diǎn)[16]。姜培娣等[17]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)晚期NSCLC患者予以rh-endostatin聯(lián)合含順鉑的化療方案治療與單純化療方案比較，CBR由58.5%提升至85.4%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間由4.77個(gè)月提升至6.26個(gè)月。本研究結(jié)果顯示，治療組的ORR、CBR較對(duì)照組升高，表明rh-endostatin聯(lián)合安羅替尼在NSCLC的二線(xiàn)治療中可提高療效。此外，治療后治療組KPS評(píng)分較對(duì)照組更高，且治療組的mPFS較對(duì)照組增加，但兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率及級(jí)別分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示rh-endostatin聯(lián)合安羅替尼能提高NSCLC患者的生存質(zhì)量，改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

綜上所述，rh-endostatin聯(lián)合安羅替尼方案二線(xiàn)治療NSCLC可獲得良好的臨床效果，提高患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且安全性較佳。