陶亮， 邵麗華， 宋鵬， 劉志堅， 王萌

結(jié)腸癌是常見的惡性消化道腫瘤之一，我國結(jié)腸癌的發(fā)病率已居惡性腫瘤第4位，病死率居第5位[1]。以脾曲為界，結(jié)腸癌主要分為左半結(jié)腸癌及右半結(jié)腸癌。由于左、右半結(jié)腸在胚胎起源的不同導(dǎo)致左、右半結(jié)腸癌在分子生物學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后等方面存在顯著的差異[2]。2017 版結(jié)腸癌和直腸癌(NCCN)臨床實踐指南首次推薦，將原發(fā)瘤部位作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療中靶向藥物選擇的參考依據(jù)。

研究表明，結(jié)腸癌以左半結(jié)腸癌相對高發(fā)，治療首選以手術(shù)為主的綜合治療，預(yù)后較右半結(jié)腸癌好[3]。但傳統(tǒng)的左半結(jié)腸癌根治術(shù)由于切除了周圍血管，導(dǎo)致吻合口處血運欠佳，增加了手術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，保留腸系膜下動脈的分支血管如左結(jié)腸動脈[4]或直腸上動脈[5]等可更大程度地保留腸管斷端的血運，為吻合后腸管愈合提供了更好的條件。腸系膜下動脈分支血管的保留，可顯著降低結(jié)腸癌術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生[6]。然而術(shù)式和治療理念的革新并不能完全規(guī)避左半結(jié)腸癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究擬采用Claven-Dindo分級系統(tǒng)[7]對保留左結(jié)腸動脈或直腸上動脈的腹腔鏡左半結(jié)腸癌根治術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行分級，通過單因素和多因素分析探索術(shù)后并發(fā)癥≥Ⅱ級相關(guān)危險因素，并構(gòu)建列線圖模型進(jìn)行量化，旨在早發(fā)現(xiàn)，早處理術(shù)后并發(fā)癥，為患者快速康復(fù)，早期進(jìn)行綜合治療創(chuàng)造條件，改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2018年7月至2020年10月在我科接受保留左結(jié)腸動脈或直腸上動脈的腹腔鏡左半結(jié)腸癌根治術(shù)的患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②術(shù)前腸鏡及腸鏡病理診斷明確為原發(fā)性左半結(jié)腸癌，包括結(jié)腸脾曲癌、降結(jié)腸癌和乙狀結(jié)腸癌；③接受腹腔鏡左半結(jié)腸癌根治術(shù)，手術(shù)記錄確認(rèn)術(shù)中保留了左結(jié)腸動脈或直腸上動脈。排除標(biāo)準(zhǔn)：①轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌；②開腹行左半結(jié)腸癌根治手術(shù)，包括先行腹腔探查，后中轉(zhuǎn)開腹的手術(shù)；③因病情分期晚，未行腫瘤根治，僅行造口手術(shù)；④術(shù)前行轉(zhuǎn)化治療或新輔助化療；⑤既往接受過胃腸道手術(shù)。

本研究得到南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，遵守1975年赫爾辛基宣言。

1.2 手術(shù)方式及并發(fā)癥 腹腔鏡左側(cè)結(jié)腸癌根治術(shù)的術(shù)式選擇根據(jù)腹腔鏡乙狀結(jié)腸癌的適應(yīng)證[7]：位于結(jié)腸脾曲、降結(jié)腸和降乙交界處腫瘤按降結(jié)腸癌處理，術(shù)式選擇為保留直腸上動脈的腹腔鏡左半結(jié)腸癌根治術(shù)；位于乙狀結(jié)腸中部的腫瘤按乙狀結(jié)腸癌處理，術(shù)式選擇保留左結(jié)腸動脈的腹腔鏡乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)；位于乙狀結(jié)腸、直腸交界處的腫瘤按直腸癌處理，術(shù)式選擇保留左結(jié)腸動脈的腹腔鏡直腸癌根治術(shù)。對于已經(jīng)發(fā)生梗阻的左半結(jié)腸癌，可以通過置入結(jié)腸支架解除梗阻2周后限期手術(shù)來實現(xiàn)微創(chuàng)。

腹腔鏡左半結(jié)腸癌切除術(shù)后并發(fā)癥定義為發(fā)生于術(shù)后30 d內(nèi)的并發(fā)癥，根據(jù)Clavien-Dindo 分級系統(tǒng)，將發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥≥Ⅱ級的患者納入觀察組，對于發(fā)生Ⅰ級并發(fā)癥或無并發(fā)癥的患者納入對照組。如患者合并多個并發(fā)癥，取其最嚴(yán)重的并發(fā)癥和最高評分。

1.3 列線圖模型的構(gòu)建與評價 收集患者的圍手術(shù)期的基本資料，包括患者的性別，年齡，BMI，有無高血壓、糖尿病，腫瘤部位，術(shù)前是否合并不全性梗阻，術(shù)前白蛋白、血紅蛋白水平，手術(shù)時長，術(shù)中出血量，有無造口，術(shù)后第3天白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、白蛋白(ALB)、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白水平(CRP)和術(shù)后腫瘤病理T和N分期等。模型的區(qū)分度評價：采用繪制受試者工作特征(ROC曲線)，計算曲線下面積(AUC)的方法，繪制列線圖模型預(yù)測概率的ROC曲線。模型的校準(zhǔn)度評價：通過繪制列線圖模型預(yù)測并發(fā)癥概率與實際并發(fā)癥概率的校準(zhǔn)曲線，驗證列線圖模型的一致性。用Hosmer-Lemeshow檢驗評價列線圖模型的擬合優(yōu)度。模型驗證：采用bootstrap 法將本研究中的樣本進(jìn)行1 000次抽樣，內(nèi)部驗證模型的校準(zhǔn)度[8]。繪制DCA曲線評價模型的臨床獲益度[9]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 R 軟件(版本 4.0.2)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用秩和檢驗或卡方檢驗，篩選出危險因素，進(jìn)一步進(jìn)行多因素 Logistic回歸分析。為避免遺漏敏感因素，以P<0.10為篩選標(biāo)準(zhǔn)。將篩選出的獨立危險因素構(gòu)建列線圖模型。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后并發(fā)癥統(tǒng)計 本研究納入腹腔鏡直腸癌切除的直腸癌患者共計180例。根據(jù) Clavien-Dindo 分級系統(tǒng)，37 例(20.6%)患者發(fā)生了≥Ⅱ級術(shù)后并發(fā)癥。包括吻合口出血6例，腸梗阻2例，吻合口瘺3例(2例為A級瘺，1例為B級瘺)，感染性腹瀉2例，排尿困難3例，切口感染6例，腹腔感染7例，肺部感染5例，深導(dǎo)管相關(guān)性感染2例，乳糜瘺1例。

2.2 影響術(shù)后并發(fā)癥的危險因素分析 腹腔鏡左半結(jié)腸癌根治術(shù)后無并發(fā)癥組和有并發(fā)癥組在年齡、性別、糖尿病、術(shù)后3 d WBC，ALB和CRP水平方面，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.10)，見表1。

表1 腹腔鏡左半結(jié)腸癌根治術(shù)后無并發(fā)癥組和有并發(fā)癥組(≥Ⅱ級)臨床指標(biāo)對比 [例(%)]

2.3 術(shù)后并發(fā)癥影響因素的多因素Logistic回歸分析 選擇P<0.1的變量，納入Logistic因素回歸，以“有無術(shù)后并發(fā)癥”為因變量(無=0，有=1)，以 “年齡”， “性別(女=0，男=1)”，“有糖尿病(無=0，有=1)”， “術(shù)后3 d CRP”(CPR<83.55 mg/L =0，CPR≥83.55 mg/L =1)為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示“術(shù)后3 d CRP≥83.55 mg/L” (OR=3.036,P=0.007)，“高齡” (OR=1.038,P=0.058)，“有糖尿病 (OR=2.337,P=0.052)” 是導(dǎo)致術(shù)后≥Ⅱ級并發(fā)癥的獨立危險因素(表2)。

表2 180例腹腔鏡左半結(jié)腸癌根治術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥(≥Ⅱ級)危險因素的Logistic及多因素分析

2.4 列線圖模型的建立及評價 根據(jù)多因素分析結(jié)果，運用 R 軟件建立預(yù)測腹腔鏡直腸癌切除術(shù)術(shù)后并發(fā)癥的列線圖模型(圖 1)。對于符合納排標(biāo)準(zhǔn)的患者，采集其相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)，包括“術(shù)后3 d CRP是否≥83.55 mg/L”，“年齡”和“有無糖尿病”三項指標(biāo)算出患者每項指標(biāo)的單項“得分”，累計后算出“總得分”，根據(jù)總得分可獲得患者對應(yīng)的發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥預(yù)測概率。

圖1 預(yù)測腹腔鏡左半結(jié)腸癌根治術(shù)后并發(fā)癥(≥Ⅱ級)的列線圖模型

通過ROC曲線的繪制，對各項危險因素及該列線圖模型在模型中的預(yù)測能力進(jìn)行評價，結(jié)果顯示：“術(shù)后3 d CRP≥83.55 mg/L”，“高齡”，和“有糖尿病”預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥的 AUC 分別為0.638，0.631，0.599。而列線圖模型的AUC為0.717(敏感度0.730，特異度0.727)，說明列線圖模型較其他單項危險因素具備更好的預(yù)測性能(圖2)。

圖2 列線圖模型、術(shù)后3 d CRP≥83.55 mg/L、高齡、有糖尿病診斷腹腔鏡左半結(jié)腸癌根治術(shù)后并發(fā)癥(≥Ⅱ級)的ROC曲線

采用bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次獲得AUC為0.717，其95%CI：64.1%～82.1%。校正曲線顯示，該模型具備較好的一致性(圖3)。

3A：列線圖模型的校準(zhǔn)曲線；3B：列線圖模型的ROC曲線

用 Hosmer-Lemeshow 檢驗判斷模型的擬合優(yōu)度，結(jié)果顯示模型的P=0.364，表明本研究建立的列線圖模型具有較高的擬合度。比較單一因素與列線圖的DCA曲線顯示，列線圖的DCA曲線下面積更大，提示與單一因素相比，列線圖模型具有更好的臨床獲益度(圖4)。

圖4 DCA曲線法展示列線圖模型的臨床獲益度和單項指標(biāo)的臨床獲益度

3 討論

結(jié)腸癌因起源部位不同，血液供應(yīng)、胚胎發(fā)育方式不同，分為右半結(jié)腸癌和左半結(jié)腸癌。在預(yù)后方面，基于SEER數(shù)據(jù)庫對美國人群的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[10]，左半結(jié)腸癌預(yù)后優(yōu)于右半結(jié)腸癌。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療理念的推廣，針對腫瘤發(fā)生部位的個體化治療方案是未來治療的大方向。目前，左半結(jié)腸癌的治療策略仍是基于手術(shù)為主綜合治療。實現(xiàn)患者術(shù)后快速康復(fù)，盡早接受綜合治療對于改善患者預(yù)后，延長生存時間有重要意義。

隨著快速康復(fù)外科理念和微創(chuàng)手段在結(jié)直腸外科的推廣，腹腔鏡左半結(jié)腸癌根治術(shù)已成為左半結(jié)腸癌根治的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。在此基礎(chǔ)上，減孔、單孔、經(jīng)自然腔道腹腔鏡手術(shù)以及機器人手術(shù)層出不窮[11-14]。但從手術(shù)適應(yīng)證角度看，腹腔鏡左半結(jié)腸癌根治術(shù)并沒有改變手術(shù)方式，因而并沒有絕對禁忌證[15]。同時，腔鏡系統(tǒng)具有放大解剖區(qū)域的優(yōu)勢，有利于術(shù)中血管的解剖，因此保留腸系膜上動脈分支動脈(左結(jié)腸動脈或直腸上動脈)的術(shù)式也應(yīng)運而生。由于該術(shù)式保障了吻合口的血運，因此降低了術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生風(fēng)險[15]，并且不影響患者的根治度及預(yù)后。本組180例患者中，僅有3例發(fā)生吻合口瘺，發(fā)生率為1.7%，低于文獻(xiàn)報道的2.1%～29%，2例為A級瘺，1例為B級瘺。僅6例行預(yù)防性造口，造口率為3.3%。然而本組≥Ⅱ級的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率仍高達(dá)20.6%，盡管由于納排標(biāo)準(zhǔn)，這個發(fā)病率高于實際發(fā)病率。篩選與并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)的危險因素構(gòu)建列線圖模型，判斷患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生概率，對于風(fēng)險較高的患者早期積極干預(yù)，對于加速患者康復(fù)，幫助患者早日接受后續(xù)個體化綜合治療具有重要的意義。

本研究通過單因素分析及單因素和多因素Logistic回歸分析對180例行保留左結(jié)腸動脈或直腸上動脈的腹腔鏡左半結(jié)腸癌根治術(shù)患者術(shù)后18項并發(fā)癥的危險因素進(jìn)行篩選，病例個數(shù)大于危險因素的10倍，從而避免了模型的過度擬合。通過單因素Logistic分析發(fā)現(xiàn)：術(shù)后3 d WBC升高，術(shù)后3 d CRP升高，和術(shù)后3 d CRP≥83.6 mg/L與術(shù)后≥Ⅱ級并發(fā)癥發(fā)生有關(guān)。通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)“術(shù)后3 d CRP≥83.6 mg/L”，“高齡”和“有糖尿病”是術(shù)后≥Ⅱ級并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素。以此3個危險因素構(gòu)建的列線圖模型，相較于單項指標(biāo)，該模型顯示出更高的區(qū)分度、準(zhǔn)確度及臨床獲益度。但該預(yù)測模型基于單中心研究得出，僅進(jìn)行內(nèi)驗證，仍需要多中心、大樣本量的臨床研究對模型進(jìn)行優(yōu)化和驗證。

綜上，“術(shù)后3 d CRP≥83.6 mg/L”，“高齡”，和“有糖尿病”是導(dǎo)致接受腹腔鏡左半結(jié)腸癌切除術(shù)后的結(jié)腸癌患者術(shù)后并發(fā)癥(≥Ⅱ級)發(fā)生的獨立危險因素。基于以上3個獨立危險因素建立的列線圖模型簡單、實用，可量化，對保留左結(jié)腸動脈或直腸上動脈的腹腔鏡左半結(jié)腸癌切除術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測有良好的敏感性和特異性，具有一定的臨床推廣價值。