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        非酒精性脂肪性肝炎患者血清CK18和FGF-21水平變化及其臨床意義探討

        2021-11-16 03:30:34聞啟富馬利軍王曉亮
        實(shí)用肝臟病雜志 2021年6期
        關(guān)鍵詞:血清水平

        聞啟富,馬利軍,王曉亮

        非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)包括非酒精性單純性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、非酒精性脂肪性肝硬化和肝癌[1-3]。肝活檢屬于侵入性有創(chuàng)檢查,亦有可能導(dǎo)致肝臟出血,難以推廣應(yīng)用[4-6]。因此,有必要尋找一種簡單、無創(chuàng)的方法來識別NASH,監(jiān)測病情進(jìn)展[7]。成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,F(xiàn)GF)家族是一種編碼具有高度同源性的氨基酸序列的多肽,其大多數(shù)成員具有促進(jìn)有絲分裂的作用,參與細(xì)胞生長分化、新生血管形成、傷口愈合和胚胎發(fā)育等生理過程,其中FGF-21蛋白在許多動物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)能顯著改善糖脂代謝。細(xì)胞角蛋白18片段M30(cytokeratin 18 fragment M30,CK18-M30)是肝臟中主要的中間絲蛋白,其水平與肝臟疾病細(xì)胞凋亡過程中細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化密切相關(guān),而肝細(xì)胞凋亡在肝損傷和NASH的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用[8-10]。本研究檢測了NASH患者CK18-M30和FGF-21水平,并進(jìn)一步分析其水平與糖脂代謝的關(guān)系,以期指導(dǎo)臨床治療。

        1 資料與方法

        1.1 研究對象 2018年10月~2020年10月我院收治的NASH患者85例,男49例,女36例;年齡30~60歲,平均年齡為(44.8±6.5)歲。NASH診斷符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[11]的診斷標(biāo)準(zhǔn),其中合并高脂血癥17例、2型糖尿病9例、高血壓病15例。排除標(biāo)準(zhǔn):有飲酒習(xí)慣(女性大于20 g/d,男性大于40 g/d)或酒精性肝炎、病毒性肝炎、合并甲狀腺功能改變性疾病、合并惡性腫瘤、近2個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過抗病毒治療或其它影響免疫功能的藥物者。另選擇同期來醫(yī)院體檢的健康人45例作為對照組,男25例,女20例;年齡28~62歲,平均年齡為(43.9±7.4)歲。兩組性別和年齡比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究納入的所有受試者簽署知情同意書,本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核。

        1.2 血清指標(biāo)檢測 采用ELISA法檢測血清CK18-M30和FGF-21水平(南京建成生物工程研究所試劑,美國Thermo Fisher Scientific公司生產(chǎn)的自動酶標(biāo)儀);使用AU5800型全自動生化分析儀及其配套試劑盒檢測血生化指標(biāo)(美國貝克曼庫爾特有限公司),計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評價(jià)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=[空腹血糖(FBG mmol/L)×胰島素(FINS mmol/L)]/22.5。

        1.3 肝組織病理學(xué)檢查 使用南京貝登醫(yī)療股份有限公司生產(chǎn)的MX-01000305型彩色超聲診斷儀引導(dǎo)下行肝組織病理學(xué)檢查。參照指南[11],25%以上的肝細(xì)胞脂肪變合并小葉內(nèi)炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變性,診斷為NASH,其中脂肪變性≥34%為中重度NASH。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組血清CK18-M30、FGF-21和血糖指標(biāo)比較 NASH患者血清FIN、FPG、HOMA-IR、CK18-M30和FGF-21水平均顯著高于健康人,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

        表1 兩組血清指標(biāo)比較

        2.2 兩組脂代謝指標(biāo)比較 NASH患者血清TC、TG和LDL-C水平均顯著高于健康人,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

        表2 兩組脂代謝指標(biāo)比較

        2.3 不同程度NASH血清CK18-M30、FGF-21和血糖指標(biāo)比較 中重度NASH患者血清FIN、FPG、CK18-M30和FGF-21水平均顯著高于輕度患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表3)。

        表3 不同脂肪變程度NASH血清指標(biāo)比較

        2.4 不同程度NASH脂代謝指標(biāo)比較 中重度NASH患者血清TC和TG水平均顯著高于輕度患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表4)。

        表4 不同程度NASH脂代謝指標(biāo)比較

        2.5 有與無合并癥的NASH患者血清指標(biāo)比較 在85例NASH患者中,合并高血脂、糖尿病或/和高血壓35例。有合并癥的NASH患者血清TC、TG、HOMA-IR、CK18-M30和FGF-21水平均顯著高于無合并癥的NASH患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表5)。

        表5 有與無合并癥的NASH患者血清指標(biāo)比較

        3 討論

        在過去10年里,人們飲食結(jié)構(gòu)改變引起能量過剩,NAFLD的發(fā)病率隨之成倍增長致,使肥胖、高血壓病、2型糖尿病、血脂異常和代謝綜合征患者顯著增加。代謝性因素已超過酒精中毒,成為誘發(fā)脂肪肝的首要危險(xiǎn)因素[12,13]。如前文所述,NAFL的進(jìn)展通常非常緩慢。與之不同,NASH患者除肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)存在脂滴沉積外,還存在炎性細(xì)胞浸潤、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷和肝纖維化,在10~15年內(nèi),患者病情進(jìn)展為肝硬化的幾率高達(dá)20%[14]。目前,臨床主要通過影像學(xué)和血清學(xué)檢查對NASH進(jìn)行定性診斷,其中超聲是最常用的影像學(xué)手段,對中度和重度NASH的診斷靈敏度較高,但重復(fù)性較差,而CT和核磁共振又因輻射和價(jià)格昂貴,不能作為大范圍篩查的手段。因此,針對NASH與NAFL的鑒別和病變判斷,衍生發(fā)展出許多診斷模型,如NAFLD 肝脂肪評分、HAIR模型等,各種肝功能指標(biāo)和體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)均是入選頻率較高的傳統(tǒng)變量。

        隨著研究的深入,NAFLD的生理病理學(xué)機(jī)制研究更加豐富,胰島素抵抗被認(rèn)為是該病發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié),外周胰島素抵抗可促進(jìn)外周脂肪動員,提高血漿游離脂肪酸濃度。然而,肝臟氧化和游離脂肪酸的利用受到抑制,從而使酯化反應(yīng)形成的TG增多,而肝臟自身分泌的TG減少,從而導(dǎo)致脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)積聚,隨之產(chǎn)生的脂毒性物質(zhì)將影響肝細(xì)胞線粒體功能、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能和氧化應(yīng)激等過程,最終引起NAFLD[15]。本研究NASH患者血清FIN、FPG、HOMA-IR、TC、TG和LDL-C水平明顯高于健康人。此外,中重度NASH患者體內(nèi)糖脂代謝指標(biāo)水平顯著區(qū)別于輕度NASH患者,提示NASH患者體內(nèi)胰島素水平、胰島素抵抗、糖脂代謝均出現(xiàn)異常,且隨著病情進(jìn)展有紊亂加劇的趨勢,證實(shí)上述觀點(diǎn)。

        CK18是肝細(xì)胞中主要的中間絲蛋白。在細(xì)胞凋亡過程中,CK18是半胱天冬酶最重要的底物。經(jīng)肝臟免疫組化實(shí)驗(yàn)顯示,CK18在所有肝細(xì)胞中均高表達(dá),但只有NASH患者的肝組織中有CK18-M30的表達(dá)[16,17]。NAFLD患者肝臟脂肪堆積的原因是游離脂肪酸(free fatty acid,F(xiàn)FA)通過門靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟,并轉(zhuǎn)化為TG,F(xiàn)FA和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對FGF21表達(dá)具有一定的促進(jìn)作用。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),高水平的FGF21通過內(nèi)分泌和自分泌途徑對糖脂代謝具有保護(hù)作用,可能具有維持體內(nèi)代謝穩(wěn)態(tài)的代償作用。因此,血清FGF21水平升高被認(rèn)為是對飲食誘導(dǎo)的肥胖群體對FGF21敏感性降低的代償性反應(yīng)[18,19]。本研究中,NASH患者血清CK18-M30和FGF-21水平均顯著高于健康人,中重度NASH患者血清CK18-M30和FGF-21水平均顯著高于輕度患者,提示兩者與NASH的發(fā)生、病情進(jìn)展均密切相關(guān),提示兩者有潛力作為NASH鑒別和隨訪的評估指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn),中重度NASH患者血清CK18-M30和FGF-21水平均顯著高于輕度患者,有代謝相關(guān)合并癥的NASH患者血清TC、TG、HOMA-IR、CK18-M30和FGF-21水平均顯著高于無合并癥患者,考慮是因?yàn)榇x相關(guān)性疾病降低NASH患者肝臟酶活性,脂肪變性加劇,減緩肝細(xì)胞正常代謝速度,堆積的TG增多,引發(fā)FGF-21水平升高,隨病情進(jìn)展,肝細(xì)胞凋亡增加,CK18-M30的表達(dá)亦升高[20]。

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