柯夢婷，袁江培，張 恒，方 煜

（湖南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,長沙410000）

腫瘤的產(chǎn)生可以歸因于在外界環(huán)境和遺傳信息這兩種致瘤因素共同作用下引起的局部組織細(xì)胞克隆性的增生［1，2］.根據(jù)腫瘤生物學(xué)特性及其對機(jī)體危害性的不同，通常分為良性和惡性兩大類.機(jī)體在生理狀態(tài)以及在炎癥、損傷修復(fù)時(shí)的病理狀態(tài)下也常有組織、細(xì)胞的增生.但一般來說，這類增生有的屬于正常新陳代謝所需的細(xì)胞更新；有的是針對一定刺激或損傷的適應(yīng)性反應(yīng)，皆為機(jī)體生存所需，所增生的組織能分化成熟，并能恢復(fù)原來正常組織的結(jié)構(gòu)和功能；這類增生有一定的限度，一旦增生的原因消除后就不再繼續(xù)增生.這種類型的腫瘤被稱之為良性腫瘤，良性的腫瘤一般生長發(fā)育比較緩慢，可以通過手術(shù)切除的方式進(jìn)行治療［2~5］.而與此相對的腫瘤性增生卻大為不同，當(dāng)人體正常細(xì)胞在各種致癌因素的作用下，會出現(xiàn)無限制生長的新生物，就是所謂的惡性腫瘤，即通常所說的癌癥.癌細(xì)胞具有快速增殖、分化和易轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，因此惡性腫瘤具有復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性，是一種具有嚴(yán)重威脅的致死性疾?。?］.

傳統(tǒng)癌癥治療方法主要有手術(shù)切除可見的病變部分［7］；利用高能量的電磁輻射照射體內(nèi)的腫瘤組織，以此來破壞癌細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)及活性分子使得其無法正常分裂增殖［8］；使用對癌細(xì)胞有殺傷作用的化學(xué)藥物分子抑制DNA復(fù)制，進(jìn)而阻止其生長［9］.但是這些治療方法由于藥物自身不具有選擇性因此對正常細(xì)胞有一定的損傷，甚至殺死正常細(xì)胞，毒副作用較大.除了手術(shù)、放療、化療這3種傳統(tǒng)的治療手段外，近些年來隨著材料的創(chuàng)新，出現(xiàn)了一些新型的癌癥治療方法［10~13］.

光動力學(xué)療法［14］（Photodynamic therapy，PDT）是2002年被提出來的醫(yī)學(xué)名詞，該方法主要是由光敏劑在人體內(nèi)通過一定的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生單態(tài)氧，然后針對腫瘤組織進(jìn)行靶向性的特異性殺傷.光熱療法［15］（Photothermal therapy，PTT）是以靜脈注射的方式給患者注入光熱劑，然后利用血液循環(huán)分布在身體各處，通過主動和/或被動靶向策略以及選擇性的分子激活，可實(shí)現(xiàn)腫瘤組織中PTT試劑的聚積，最后利用特定波長的光局部照射到腫瘤組織使PTT試劑從基態(tài)到達(dá)激發(fā)態(tài)，利用其返回基態(tài)時(shí)產(chǎn)生的大量熱使腫瘤消融.化學(xué)動力學(xué)療法［16］（Chemodynamic therapy，CDT）是基于文博團(tuán)隊(duì)于2016年提出的利用腫瘤區(qū)微環(huán)境中的弱酸性為反應(yīng)條件，過量的H2O2為反應(yīng)原料，基于過渡金屬的功能納米材料為催化劑，引發(fā)腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)生芬頓或類芬頓反應(yīng)，催化H2O2產(chǎn)生羥基自由基（?OH）等強(qiáng)氧化性的活性物種從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，實(shí)現(xiàn)基于腫瘤微環(huán)境特異性激活的高效治療方法.

這類新興的癌癥治療方法需要一種可以體內(nèi)靶向的納米材料.目前，癌癥治療常使用的納米材料有介孔二氧化硅納米材料、金納米材料、碳納米材料、脂質(zhì)體納米材料、磁性納米材料、稀土上轉(zhuǎn)換納米材料和量子點(diǎn)等［17，18］（圖1）.在設(shè)計(jì)用于癌癥治療的納米材料時(shí)需要考慮到的因素有：材料穩(wěn)定性好；藥物轉(zhuǎn)載量大；具有精確的靶向功能；可實(shí)現(xiàn)藥物的可控與持續(xù)釋放；生物相容性好、可降解、毒副作用??；具有光、電、熱、磁等物理、化學(xué)性質(zhì).

Fig.1 Nanotheranostics:the use of nanomaterials with integrated diagnostic and therapeutic properties across several diseases[18]

為了提高這些治療方法的臨床診療效果，研究人員研發(fā)出具有優(yōu)良性能的新納米材料的同時(shí)，還在原有納米材料的基礎(chǔ)上進(jìn)行其它的修飾以獲得更精準(zhǔn)的靶向作用.本文綜合評述了金屬有機(jī)框架（Metal-organic framework，MOF）和多孔配位籠（Porous coordination cage，PCC）通過結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、外層修飾的方法，用于主客體識別、生物成像與診療以及靶向亞細(xì)胞器的研究進(jìn)展.

1 多孔材料

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，納米多孔材料種類在研究人員的努力下得到了極大的豐富.根據(jù)國際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會（IUPAC）對于孔徑大小的規(guī)定，孔徑大于50 nm稱為大孔（Macroporous），孔徑在2~50 nm稱為介孔或中孔（Mesoporous），孔徑小于2 nm稱為微孔（Microporous）［19］.不同孔徑大小材料的應(yīng)用也有所不同，大孔材料由于其規(guī)則、均勻且相同的孔道可以制成工程材料，如輕質(zhì)材料、鋰電負(fù)極材料、緩沖材料等；另外，三維大孔材料有序的孔徑具有獨(dú)特的光學(xué)性質(zhì)，可以用作光子晶體材料［20］.介孔材料可以根據(jù)孔道的結(jié)構(gòu)分為無定形介孔材料和有序介孔材料，有序的介孔材料由于機(jī)械穩(wěn)定性、表面惰性以及良好的導(dǎo)電性，可成為納米工程組裝的理想構(gòu)建基元，目前廣泛應(yīng)用于低介電常數(shù)的集成電路制造領(lǐng)域［21，22］.微孔材料是尺寸小于2 nm的材料的一種統(tǒng)稱，目前根據(jù)材料應(yīng)用的領(lǐng)域?qū)⒁延械奈⒖撞牧戏譃槲⒖追肿雍Y、微孔陶瓷及微孔泡沫等［23］.微孔材料具有較高的比表面積和孔隙率，可用于吸附分離、儲能、識別等領(lǐng)域［24］（圖2）.

Fig.2 Properties and applications of porous materials[24]

雖然具有廉價(jià)原材料的高效制造基礎(chǔ)設(shè)施使沸石等純無機(jī)系統(tǒng)在經(jīng)濟(jì)上具有吸引力，但在實(shí)際的商業(yè)材料中還有各種需求沒有被滿足.因此，有許多科研人員仍在致力于開發(fā)新的多孔材料并探索其性質(zhì)［24］（圖3）.

Fig.3 Selected advances in functional porous solids[24]

本文討論的金屬有機(jī)框架和多孔配位籠在分類上屬于配位聚合物的一種.雖然金屬有機(jī)配合物很早就已經(jīng)存在，但是最早合成的材料因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)不穩(wěn)定而未得到深入研究.直到1999年，Yaghi等［25］首次展示了MOF-5結(jié)構(gòu)，其以Zn2+和對苯二甲酸（H2BDC）為中心金屬離子和有機(jī)配體，通過八面體形式連接而成，是一種具有很好熱穩(wěn)定性的納米材料.在發(fā)現(xiàn)這種材料具有高孔隙率、低密度、大比表面積、孔道規(guī)則、孔徑可調(diào)、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)多樣性和可裁剪性等優(yōu)點(diǎn)后，研究人員們深入探究了金屬有機(jī)框架，多孔配位籠的應(yīng)用.MOF是一種由有機(jī)配體與金屬離子或金屬簇以配位鍵連接形成的多孔配位聚合物［26］.目前常見的金屬離子有Mn2＋，Mg2＋，Cr3＋，Cu2＋，Zn2＋和Co2＋等，這些金屬離子的軟硬適中，與羧酸根和吡啶類配體上的氧和氮原子發(fā)生可逆性配位作用.在最初合成的金屬有機(jī)框架中，大多數(shù)的有機(jī)配體都是簡單的雙齒或三齒配體，如MOF-5，MIL-100和ZIF-8的有機(jī)配體分別是對苯二甲酸、均三苯甲酸和2-甲基咪唑，在MOF后期的發(fā)展中研究者們通過調(diào)整多段配體的橋連長度以實(shí)現(xiàn)對孔型，孔徑和比表面積的調(diào)控.此外羧酸和吡啶作為常規(guī)的簡單有機(jī)基團(tuán)，可以修飾到有機(jī)配體上的多處位點(diǎn)以增加MOF的多樣性.與純無機(jī)多孔材料不同，金屬有機(jī)框架材料會暴露出部分有機(jī)配體，因此具有有機(jī)-無機(jī)雜化的表面性質(zhì).同時(shí)，由于有機(jī)分子的可修飾性，可以按需設(shè)計(jì)孔道大小和孔結(jié)構(gòu).MOF具有這些優(yōu)良的性能，因此在氣體儲存［27，28］、分離［29］和催化［30］等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用.除此之外，MOF是一種具有高度結(jié)晶態(tài)的固態(tài)化合物，有序性和結(jié)晶度使其可以通過X射線衍射技術(shù)對結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，這也是引起科研人員關(guān)注的另一個(gè)重要原因.

多孔配位籠（Porous coordination cage，PCC），也稱為金屬有機(jī)多面體或籠（MOPs或MOCs），是由金屬簇和有機(jī)連接體組成的配位超分子化合物，其具有明確定義的幾何形狀和有限空間［31］.在固態(tài)和溶液狀態(tài)下均具有固有的孔隙率，并且PCC的典型粒徑為1~10 nm，使其具有潛在的細(xì)胞屏障穿透能力.由于該材料具有可調(diào)電荷、不同的表面官能團(tuán)和相對較大的內(nèi)腔，可在宿主-客體結(jié)合方面表現(xiàn)出獨(dú)特的行為.Stang等［32］、Fujita等［33］、Yaghi等［34］、Nitschke等［35］、Chikkali等［36］和Raymond等［37］已經(jīng)報(bào)道了幾種含有大孔隙的四面體、立方體和八面體籠.這些結(jié)構(gòu)在溶液中具有疏水性內(nèi)腔、水穩(wěn)定性和尺寸均勻性，已被證明可用于主客體化學(xué)、催化和區(qū)域選擇性有機(jī)反應(yīng)［38］.在多孔配位籠外層經(jīng)過聚多巴胺（PDA），聚乙二醇（PEG）等高分子聚合物的改性后，使得多孔配位籠具有良好的生物相容性以應(yīng)用于生物體內(nèi)的靶向運(yùn)輸藥物.

2 多孔材料的設(shè)計(jì)與修飾

與傳統(tǒng)多孔材料相比，金屬有機(jī)框架和多孔配位籠在藥物傳遞系統(tǒng)中具有許多獨(dú)特的性質(zhì)［39］.可調(diào)節(jié)的孔徑、高比表面積、表面可修飾等優(yōu)點(diǎn)不僅有利于提高藥物或客體分子的負(fù)載效率，而且有助于制成具有良好的生物相容性、水溶性和生物降解性等特點(diǎn)的納米載體［40］.金屬有機(jī)框架和多孔配位籠優(yōu)異的包封性能使其成為獨(dú)特的載藥平臺.在多孔材料裝載客體分子的機(jī)理上，大多數(shù)是各種源自主客體之間的相互作用，包括氫鍵、范德華力、芳環(huán)之間的π?π效應(yīng)、靜電相互作用、配位鍵、共價(jià)鍵等化學(xué)共軛或物理方式包裹在載體內(nèi)［41］.

2.1 多孔材料框架結(jié)構(gòu)的修飾

一種提高多孔材料負(fù)載能力的方法是在結(jié)構(gòu)上對其進(jìn)行修飾.Wang課題組［42］報(bào)道了一種鋯基MOF（Zr-MOF）即UiO-68-azo的設(shè)計(jì)和合成，該MOF整體框架結(jié)構(gòu)在水溶液中穩(wěn)定并且在外界刺激下可選擇性釋放客體分子.他們利用修飾了偶氮苯的4-［4-（4-羧苯基）苯基］苯甲酸作為連接配體，合成了一個(gè)孔徑在1.4 nm左右、比表面積達(dá)2900 m2/g、孔體積約為1.24 cm3/g的正八面體MOF材料.在負(fù)載客體分子后，附著在該材料表面的鏈狀偶氮苯與β-環(huán)糊精（β-CD）因位阻效應(yīng)構(gòu)建機(jī)械化納米載體平臺［圖4（A）］.由于龐大的超分子復(fù)合物位于孔口附近，孔窗口被密封，從而使客體分子被困在孔里面而無法自由釋放.其機(jī)理是基于偶氮這一剛性基團(tuán)在不同環(huán)境中具有順式和反式兩種結(jié)構(gòu)，與在水中呈現(xiàn)順式結(jié)構(gòu)的偶氮苯相比較，β-CD對反式偶氮苯表現(xiàn)出更高的親和力，而在紫外光作用下，反式偶氮苯吸收能量結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為順式偶氮苯，使得負(fù)載在MOF孔中的客體分子被釋放出來.由大分子封裝的機(jī)械化MOF在經(jīng)紫外線照射或添加競爭性試劑觸發(fā)后會導(dǎo)致客體分子流出［圖4（B）和（C）］.

Yang課題組［43］在2015年構(gòu)建了一個(gè)新的治療診斷納米平臺，胺改性的UiO-66 MOF首先通過帶正電荷的季銨官能團(tuán)（Q莖）進(jìn)行功能化，然后封裝5-氟尿嘧啶（5-Fu）抗癌藥物，最后載藥的NMOF上的季銨官能團(tuán)（Q莖）與龐大的帶負(fù)電荷的羧基柱［5］芳烴（CP5）因?yàn)殪o電相互作用鎖定，最后得到粒徑約為330 nm的納米粒子，該尺寸很容易被細(xì)胞吸收（100~200 nm）［圖4（D）］.關(guān)于藥物釋放機(jī)制是添加對CP5具有更高結(jié)合親和力的Zn2+導(dǎo)致鎖定單元被分離，藥物從被打開的窗口釋放出來，釋放效率和速率由Zn2+的濃度控制.外部加熱作為輔助的溫和刺激被用來在納米金屬有機(jī)框架（NMOF）上操作基于CP5的納米閥，隨著溫度的升高，CP5環(huán)和Q莖之間的超分子相互作用減弱，釋放的5-Fu量逐漸增加［圖4（E）和（F）］.

2010年，Matzger等［44］合成了UMCM-1，這種新MOF的有機(jī)配體是拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)不同的對苯二甲酸（BDC）和1，3，5-三（4-羧酸苯基）苯（H3BTB），UMCM-1因具有高比表面積（4730 m2/g）、大孔體積（2.141 cm3/g）以及低密度（0.39 g/cm3）等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是良好的納米粒子載體.但是在后期應(yīng)用研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，UMCM-1由于缺乏可修飾的官能團(tuán)而使得該MOF無法進(jìn)行其它結(jié)構(gòu)上的設(shè)計(jì)與調(diào)整.隨后的改進(jìn)是利用2-氨基對苯二甲酸（BDC-NH2）代替對苯二甲酸（H2BDC）參與反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)BDC-NH2和BTB的摩爾比，合成出了UMCM-1-NH2，改性后的MOF上氨基作為一個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)可以進(jìn)行后續(xù)修飾［45］.在此基礎(chǔ)上，Yang課題組［43］設(shè)計(jì)并合成了一種基于羧基柱［5］芳烴（CP5）的機(jī)械化UMCM-1-NH2納米多孔材料.納米材料主體部分即UMCM-1-NH2具有2.7 nm×3.2 nm的一維六邊形通道，周圍被6個(gè)較小的多邊形微孔包圍，每個(gè)微孔大小約為1.4 nm×1.7 nm，由于BDC-NH2的接頭位于微孔籠的連接處，因此通過合成后修飾將小官能團(tuán)引入主體MOF主要影響其窗口大小和孔隙率.將帶電荷的吡啶（Py）鏈狀配體連接到UMCM-1-NH2表面，然后在室溫下將具有發(fā)光能力的羅丹明6G（Rh6G，1 mmol/L）作為模型藥物負(fù)載到其納米孔中.最后，引入帶負(fù)電荷的羧基柱［5］芳烴（CP-5）通過主客體絡(luò)合包裹吡啶鏈狀配體，從而實(shí)現(xiàn)藥物包封（圖5）.通過掃描電子顯微鏡和透射電子顯微鏡可以很清楚地看到制備后的納米材料尺寸約為0.304 nm.競爭試劑甲基紫蘿堿（Viologen）的增加或者環(huán)境酸性的增加可高效調(diào)節(jié)其釋放時(shí)間和釋放程度（圖6）.

Fig.4 Schematic illustration of the synthesis of Ui O?68?azo and further construction of Rh B?loaded,β?CD?capped UiO?68?azo(A),release profiles of Rh B?loaded,β?CD?capped UiO?68?azo by UV irradiation(B)and addition of amantadine and then UV irradiation(C)[42],schematic representation of stimuli?responsive mechanized UiO?66?NH2 MOFs(D),release profiles of the Fu?loaded,CP5?capped UiO?66?NH?Q operated by competitive binding with Zn2+(E)and thermal activation(F)[45]

Fig.5 Schematic representation of stimuli?responsive nanocarriers based on mechanized nano MOFs(UMCM?1?NH2)[43]

Fig.6 SEM(A,D),HRTEM(B,E)images and the corresponding electron diffraction patterns of UMCM?1?NH2(C)and Rh6G?loaded,CP5?capped UMCM?1?NH?Py(F),release profiles of the Rh 6G?loaded,CP5?capped UMCM?1?NH?Py operated by competitive binding(G)and pH changes(H),release pro?files of the DOX?loaded,CP5?capped UMCM?1?NH?Py operated by pH activation(I);the amount of Rh 6G released at a different time from UMCM?1?NH?Py by changing the pH(J)[43]

基于Fe（III）的金屬有機(jī)框架MIL-101具有水穩(wěn)定性［46］、生物相容性［47］和可降解性［48］，這使其擁有成為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的多功能平臺的潛力.Zhang課題組［49］以疊氮化物功能化的金屬有機(jī)框架MIL-101-N3（Fe）為基本單元合成了一種新的載藥納米粒子，并且在整個(gè)一鍋法合成過程中不使用有機(jī)溶劑或有毒試劑.首先，通過將納米顆粒浸漬在鹽酸阿霉素（DOX?HCl）的水溶液中，將阿霉素（DOX）裝載到MIL-101-N3（Fe）的孔中.然后在MIL-101表面覆蓋一層β-CD使其成為一個(gè)多功能平臺，通過利用β-CD與疏水分子（如金剛烷）之間的主客體相互作用，可以輕松地對其進(jìn)行進(jìn)一步功能化.由于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外環(huán)境之間氧化還原狀態(tài)的顯著差異，二硫鍵在細(xì)胞外環(huán)境中足夠穩(wěn)定，在細(xì)胞內(nèi)具有高度還原性的環(huán)境中可以快速裂解.在進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)環(huán)境后，納米載體中的二硫鍵會被細(xì)胞內(nèi)高濃度存在的谷胱甘肽裂解，由于保護(hù)層的去除，藥物從修飾的MOF中釋放出來（圖7）.

Fig.7 Schematic illustration of drug loading and post?synthetic modification procedure(A)and the tumor targeting drug delivery and cancer therapy procedure of the multifunctional MOF based DDS(B)[49]

因?yàn)樵S多超分子結(jié)構(gòu)在形成共價(jià)鍵所需的條件下會發(fā)生分解，因此采用共價(jià)鍵修飾超分子結(jié)構(gòu)的方法并不常見.Nitschke團(tuán)隊(duì)［50］提出了一種新的金屬-有機(jī)籠狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)基于三膦配體，并結(jié)合了鎳（Ⅱ）、鐵（Ⅱ）和鋅（Ⅱ）離子.這些分子籠骨架中的膦基團(tuán)可通過烷基化、氧化或酸化實(shí)現(xiàn)合成后修飾.這些修飾改變了分子籠在溶液中與陰離子的結(jié)合特性，從而提供一種原位調(diào)節(jié)配位聚合物結(jié)合能力的方法.

2.2 多孔材料表面的修飾

到目前為止，關(guān)于容器分子的主客體化學(xué)已經(jīng)有很多相關(guān)研究，但實(shí)際上具有可控的客體吸收和釋放納米多孔材料的設(shè)計(jì)方面還有很多不足.宿主和客體之間的相互作用通常不能有效改變，這意味著客體對宿主的親和力是固定的，進(jìn)出空腔是基于一個(gè)簡單的平衡，這一行為暫時(shí)無法得到有效控制.除了對多孔材料框架的修飾外，近些年，在納米多孔材料表面修飾一些高分子材料以提高多孔配位籠在生物體中的穩(wěn)定性與生物相容性的方法也備受關(guān)注.

Qu課題組［51］以鈷離子為金屬節(jié)點(diǎn)，2-甲基咪唑?yàn)橛袡C(jī)配體在甲醇溶液中合成了ZIF-67，利用配體交換的方式將3-氨基-1，2，4三唑（3-AT）后合成修飾在ZIF-67上，因?yàn)榘被c羧基可以發(fā)生縮合反應(yīng)生成酰胺，可以將聚乙二醇衍生物COOH-PEG-COOH以共價(jià)鍵的形式修飾在納米多孔材料上，合成步驟如圖8所示.最后得到的納米材料PZIF67-AT由于一端的羧基電離ζ電位呈負(fù)電性使其在生物體內(nèi)不易團(tuán)聚而擁有良好的生物相容性.

2019年，Jia課題組［52］設(shè)計(jì)并合成了一種H2O2/GSH雙敏感的PMAABACy@（MOF）10@PDA雜化物，由具有二硫鍵交聯(lián)結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸、基于Fe3+的MOF夾層和PDA涂層組成，如圖9所示.在材料合成中，具有二硫鍵交聯(lián)結(jié)構(gòu)的PMAABACy內(nèi)核可用于吸附DOX分子和錨定Fe3+離子，隨后利用溶劑熱法與有機(jī)配體均三苯甲酸（H3BTC）原位合成MIL-100.利用聚多巴胺在堿性環(huán)境中自聚合的特性，可以將PDA涂層涂覆在PMAABACy@（MOF）10雜化物的表面上.引入高分子聚合物不僅進(jìn)一步封裝了化療藥物，而且還提供了控制藥物遞送的高穩(wěn)定性（圖9）.

Fig.8 Schematic representation of the synthesis of PZIF67?AT nanoparticles(A),TEM images of PZIF?67(B)and PZIF?67?AT(C)nanopar?ticles[51]

Fig.9 Schematic illustration of the preparation of PMAABACy@(MOF)10@PDA(A),SEM images of PMAABACy(B),PMAABACy@(MOF)10(C),PMAABACy@(MOF)10@PDA(D),TEM images of PMAABACy(E),PMAABACy@(MOF)10(F)and PMAABACy@(MOF)10@PDA(G),the high?magni?fication SEM(H)and TEM(I)images of PMAABACy@(MOF)10[52]

Zhang課題組［53］開發(fā)了一種以溫和的方式合成的PDA-Pt@PCN-FA混合納米平臺以增強(qiáng)抗腫瘤治療，核殼結(jié)構(gòu)旨在將氧氣的產(chǎn)生與氧氣向單線態(tài)氧的轉(zhuǎn)化分開，如圖10所示.核殼結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)不僅減少了反應(yīng)物之間的干擾，而且縮短了活性氧（ROS）的擴(kuò)散距離.具體而言，PDA核用作穩(wěn)定劑和還原劑，原位生長Pt納米顆粒.外層是由H2TCPP和Zr4+組成的多孔配位籠.過氧化氫通過多孔結(jié)構(gòu)擴(kuò)散到內(nèi)層，并被鉑納米顆粒催化成氧氣.在沒有光照射的情況下，氧氣可以緩解腫瘤缺氧，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移.在光照射下，氧氣轉(zhuǎn)化為ROS，增強(qiáng)了PDT治療的效果（圖10）.

Fig.10 Schematic illustration of the core?shell nanofactory for enhanced tumor therapy[53]

Willner課題組［54］合成了一種氨基三苯二羧酸鹽橋聯(lián)Zr4+的金屬有機(jī)框架（NMOFs），尺寸大約在100~130 nm.NMOF裝載抗癌藥物阿霉素后表面修飾了一層三磷酸腺苷（ATP）響應(yīng)的聚丙烯酰胺/DNA水凝膠，當(dāng)存在ATP時(shí)，MOFs表面修飾的水凝膠橋接單元因?yàn)樾纬葾TP-核酸適體復(fù)合物而被分解，進(jìn)而導(dǎo)致水凝膠殼的分離，從而釋放抗腫瘤藥物分子DOX.

3 多孔材料在腫瘤成像和治療方面的應(yīng)用

3.1 多孔材料在腫瘤成像方面的應(yīng)用

生物成像技術(shù)的快速發(fā)展為探索生物組織的病理特征和代謝功能提供了重要的手段，極大地促進(jìn)了疾病的診斷效率［55~59］.成像劑（如熒光小分子和成像造影劑）用于在目標(biāo)組織中產(chǎn)生信號或增強(qiáng)信號對比度.近年來，MOF基納米復(fù)合材料被廣泛應(yīng)用于熒光成像（FL）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed Tomography，CT）及磁共振成像（MRI）等領(lǐng)域［60，61］.

CT是一種三維（3D）灰度重建圖像，由掃描組織之間X射線衰減的差異形成，為組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)的可視化提供了有力的診斷依據(jù)［62］.目前，碘、鋇等高X射線衰減小分子造影劑由于其分布不理想、清除速度快、劑量要求超高等問題，在臨床上的應(yīng)用受到嚴(yán)重限制［63，64］.然而，基于MOF的造影劑能夠解決這些問題并提供高對比度［65，66］.Farha等［67］合成了一種新的多孔材料（Bi）-NU 901，由［Bi6O4（OH）4（NO3）6·（H2O）］（H2O）節(jié)點(diǎn)和1，3，5，8-（p-Benzoate）pyrene（H4TBAPy）配體組成用于CT成像.根據(jù)氮?dú)馕?脫附曲線顯示，Bi-NU-901的表面積和孔徑分別為320 m2/g和1.1 nm.體外結(jié)果表明，具有良好熱穩(wěn)定性的Bi-NU-901對比強(qiáng)度分別比具有相同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的Zr-MOF和市售CT造影劑效果強(qiáng)約7倍和14倍，這項(xiàng)工作為臨床CT造影劑提供了一個(gè)新選擇.

與其它成像技術(shù)相比，正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）成像具有成像速度快、靈敏度高、穿透力強(qiáng)、定量能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)［68，69］.Hong等［70］報(bào)道了一種用于三陰性乳腺腫瘤PET成像的NMOF的納米平臺（89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3）.負(fù)載抗癌藥物阿霉素（DOX）后，Zr-UiO-66由作為金屬簇的Zr6和作為配體接頭的1，4-苯二羧酸鹽和苯甲酸組成，被芘衍生的聚乙二醇（Py-PGA-PEG）和F3肽修飾以增強(qiáng)NMOF的穩(wěn)定性和靶向性.在這項(xiàng)工作中，被負(fù)載的DOX不僅可用作抗腫瘤治療的藥物，還可用作FL的熒光可視化劑.同時(shí)，89Zr的長半衰期優(yōu)勢（t1/2=78.4 h）可用于監(jiān)測89Zr-UiO-66/Py-PGA-PEG-F3在腹腔注射后長達(dá)120 h的分布和清除過程.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，合成的新型基于MOF的多孔復(fù)合材料可以作為安全穩(wěn)定的納米平臺用于PET成像和腫瘤治療.

3.2 多孔材料在腫瘤治療方面的應(yīng)用

近年來，引入的藥物遞送系統(tǒng)（Drug delivery systems，DDS）用以提升藥物的治療效果已受到極大認(rèn)可.為了增加藥物對腫瘤的靶向性以及降低藥物和藥物載體的副作用，Hu課題組［71］在2019年報(bào)道了通過摻入鋅基金屬有機(jī)框架（Zn-MOF）和葉酸（FA）開發(fā)一種混合DDS的方法.該研究將DOX作為模型抗癌藥物負(fù)載到FA@Zn-MOF納米顆粒中.所制備的FA@Zn-MOF@DOX作為靶向腫瘤的DDS系統(tǒng)，能夠有效地將DOX遞送至宮頸腫瘤.通過各種方法的表征，證明了FA@Zn-MOF@DOX是具有高穩(wěn)定性和生物相容性的納米球形顆粒.最重要的是，F(xiàn)A@Zn-MOF@DOX可以通過葉酸受體（FR）實(shí)現(xiàn)對FA過表達(dá)的HeLa細(xì)胞的正向靶向.因此，與游離DOX或FA未修飾的Zn-MOF/DOX相比，F(xiàn)A/Zn-MOF/DOX使體內(nèi)和體外的抗癌效果均得到了顯著增強(qiáng).

化學(xué)動力學(xué)療法（CDT）利用芬頓催化劑將細(xì)胞內(nèi)過氧化氫（H2O2）轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性羥基自由基（?OH）進(jìn)行腫瘤治療，但內(nèi)源性H2O2通常不足以達(dá)到滿意的腫瘤治療效果.設(shè)計(jì)一個(gè)有效的CDT納米平臺以獲得令人滿意的癌癥治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn).研究人員合理設(shè)計(jì)了一種結(jié)合維生素k3（Vk3）的Cu基金屬有機(jī)骨架199（MOF-199）納米平臺，用于放大CDT介導(dǎo)的癌癥治療，通過高通量長滯留（EPR）效應(yīng)在腫瘤組織中有效積累［72］.MOF-199納米粒子（MOF-199 NPs）被谷胱甘肽（GSH）解離成MOF-199片段，從而引發(fā)CDT的類芬頓反應(yīng).

缺氧作為腫瘤部位的一個(gè)重要特征，極大地阻礙了光敏劑的性能，從而影響了PDT的療效［73］.因此，設(shè)計(jì)和制備在缺氧條件下具有高光敏性的新型光敏劑成為了一個(gè)亟待解決的問題.Zhang課題組［74］報(bào)告了基于苯并卟啉的金屬有機(jī)骨架（TBP-MOF），其具有10個(gè)Zr-6簇，并且與傳統(tǒng)的基于卟啉的MOF相比，光物理性能有了很大改善.TBP-MOF表現(xiàn)出紅移的吸收帶和用于生物成像的強(qiáng)近紅外發(fā)光，其中基于π擴(kuò)展的苯并卟啉的配體促進(jìn)了超氧陰離子的產(chǎn)生以增強(qiáng)PDT效果.研究結(jié)果表明，PEG修飾的納米級TBP-MOF（TBP-n MOF）可在缺氧腫瘤微環(huán)境下作為有效的PDT劑.成功合成的納米平臺不僅可以抑制原發(fā)腫瘤的生長，還可以刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)以抑制轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長.因此，TBP-n MOF具有作為PDT和癌癥免疫治療的有效光敏劑的巨大潛力.

4 多孔材料在靶向細(xì)胞器方面的研究現(xiàn)狀

4.1 靶向線粒體

由于線粒體在腫瘤發(fā)生中的關(guān)鍵作用，其成為癌癥治療的最重要靶標(biāo)之一.

Forgan課題組［75］利用低毒性鋯基MOF（即UiO-66）在水中穩(wěn)定但是在PBS中易分解的特點(diǎn)，制備了一種新的復(fù)合納米多孔材料.該材料負(fù)載抗癌藥物二氯乙酸鹽（Dichloroacetate，DCA）后，在外表面修飾了一層可以靶向線粒體的三苯基膦（4-Carboxybutyltriphenylphos-phonium，TPP），得到了粒徑大小約為300 nm的TPP@（DCA x-UiO-66）.結(jié)構(gòu)化照明顯微鏡（SIM）顯示，細(xì)胞中線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，這一結(jié)果表明細(xì)胞的損傷是由于多孔納米材料成功靶向線粒體導(dǎo)致的［圖11（A）~（C）］.Qu課題組［76］以MOFs為主體，構(gòu)建了一種具有良好催化活性的銅基納米載藥平臺，該平臺由于在外層修飾了三苯基膦（TPP），可以在活細(xì)胞的線粒體中積累.該藥物治療方式是在靶向線粒體后原位合成抗腫瘤藥物以損傷或殺死細(xì)胞［圖11（D）~（H）］.Lin課題組［77］注意到鋅酞菁光敏劑（PSs）具有在長波長（650~750 nm）下的強(qiáng)吸收、高三重態(tài)量子產(chǎn)率和生物相容性，但是在體內(nèi)易聚集猝滅的特性.因此設(shè)計(jì)了一種新的納米級金屬有機(jī)層（n MOL）材料ZnOPPc@n MOL，通過防止聚集誘導(dǎo)的ZnOPPc激發(fā)態(tài)自猝滅來有效地敏化單線態(tài)氧的形成以殺死腫瘤細(xì)胞.由于其具有足夠親脂性和正電荷，因此在沒有三苯基膦的輔助下就可以靶向線粒體［圖11（I）~（L）］.

Liu課題組［78］設(shè)計(jì)了一種可以靶向線粒體和聚集誘導(dǎo)發(fā)光的三苯胺三唑吡啶鹽（TPATrzPy-3+）光敏劑.研究人員利用MOF-199負(fù)載兩個(gè)光敏劑前體并用雙親性聚合物F127將其包覆形成PMOF納米粒子.PMOF納米粒子能夠特異性地被癌細(xì)胞內(nèi)高濃度的谷胱甘肽（GSH）通過氧化還原反應(yīng)降解并釋放負(fù)載的光敏劑前體.具有光化學(xué)惰性的三苯胺炔（TPA-alkyne-2+）和疊氮吡啶鹽（MePy-N3）2個(gè)前體通過Cu催化原位合成具有光化學(xué)活性的光敏劑三苯胺三唑吡啶鹽.細(xì)胞和活體實(shí)驗(yàn)表明，PMOF納米粒子對正常細(xì)胞與癌細(xì)胞的暗毒性及對正常細(xì)胞的光毒性均較低，而光照下對癌細(xì)胞的的光動力學(xué)治療效果則較為高效，從而實(shí)現(xiàn)了對癌細(xì)胞高效精準(zhǔn)的光動力治療［圖12（A）］.Su課題組［79］報(bào)道了首例應(yīng)用于生物體中診斷和治療的Ir基多孔配位籠（MOC-51）.研究人員注意到銥（III）配合物具有優(yōu)異的光電性能和顯著的化學(xué)物理性質(zhì).基于此發(fā)現(xiàn)，課題組合成了一種立方桶形Ir-Pd異核金屬有機(jī)籠（MOC-51）.與前體Ir-金屬配體相比，MOC-51顯示出更低的暗毒性和更高的線粒體靶向光毒性.這一發(fā)現(xiàn)表明MOCs在發(fā)光診斷和癌癥治療整合方面的可行性，這可能會影響多孔配位籠在生物應(yīng)用中的發(fā)展.Li課題組［80］通過將羅丹明基近紅外染料（NIR）封裝到沸石咪唑酯骨架（ZIF-90）中，提出并制備了一種名為NIR@ZIF-90的熒光納米探針.該納米探針是非熒光的，添加ATP后，由于Zn2+與ATP的結(jié)合能力強(qiáng)于Zn2+與咪唑-2-甲醛（Imidazole-2-carboxaldehyde，ICA），使NIR@ZIF-90的結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致NIR熒光的發(fā)射.該納米探針顯示出對ATP的高靈敏度，并且對ATP的選擇性優(yōu)于其它核苷酸.這種簡便的納米探針可以作為一種有效的工具，通過對小鼠的ATP成像來更好地了解結(jié)腸炎［圖12（B）~（I）］.Mao課題組［81］首次報(bào)道了一種由Zn2+和咪唑-2-甲醛（Imidazole-2-carboxyaldehyde，2-ICA）自組裝而成的納米多孔材料ZIF-90.研究人員發(fā)現(xiàn)ZIF-90對ATP有響應(yīng)，顯示出ATP觸發(fā)的ZIF-90分解.在此基礎(chǔ)上，研究人員將熒光染料羅丹明B（RhB）封裝到ZIF-90中形成RhB@ZIF-90作為靶向線粒體的熒光納米探針.最初將RhB封裝到ZIF-90中很大程度上抑制了RhB的熒光發(fā)射，這可能是由于“自猝滅”效應(yīng).隨后ATP觸發(fā)的RhB/ZIF-90分解有效地釋放了RhB并恢復(fù)了其熒光發(fā)射，從而達(dá)到了靶向線粒體的效果.

Fig.12 Mitochondria?targeting AIE photosensitizer synthesized inside cancer cells[78](A),schematic illustration of the formation of the NIR@ZIF?90 nanoprobe and the response mechanism to ATP(B),synthetic route of compound NIR(C),cells incubated with the NIR@ZIF?90 nano?probe(D)and MitoTracker Green(E),bright?field image of the cells(F),overlay(G),intensity correlation plots(H),fluorescence intensity of the regions of interest(white line)(I)[80]

4.2 靶向細(xì)胞核

Fang課題組［82］報(bào)道了一種鋯基金屬有機(jī)框架（Zr-MOF，UiO-66）納米復(fù)合材料.在UiO-66中嵌入了生物活性銀納米團(tuán)簇（Ag NCs），并且負(fù)載抗腫瘤藥物DOX后得到UiO-66@AgNCs@Apt@DOX.該材料提升了DOX的負(fù)載量和可持續(xù)性釋放能力，并且實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明該材料表面修飾AS1411后可以有效靶向遞送至細(xì)胞核從而提高腫瘤的治療效果.

Liu課題組［83］設(shè)計(jì)將聚集誘導(dǎo)發(fā)光型（AIE）光敏劑裝入MIL-100中得到PS@MIL-100，在包裹DOX后再在外層修飾一種高分子聚合物（PEG）得到直徑為120 nm的DOX-PEG-PS@MIL納米顆粒（NPs）.DOX-PEG-PS@MIL NPs到達(dá)腫瘤部位后，腫瘤內(nèi)高濃度的H2O2可導(dǎo)致納米材料在腫瘤表面特異性釋放PS.同時(shí)，外部DOX-PEG有望自組裝成超小DOX NP，這將有利于深入滲透腫瘤組織.在光照射下，被激活的光熱療法可以在腫瘤表面有效地進(jìn)行，由于它們的超小尺寸將最大限度地增加其在腫瘤細(xì)胞中的積累和DOX NP的滲透.內(nèi)吞作用后，游離的DOX從腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DOX NPs中釋放出來，進(jìn)入細(xì)胞核進(jìn)行高效的化療（圖13）.

Du課題組［84］制造了一種源自MOF的新型納米酶，具有類似過氧化氫酶的生物活性，可將H2O2分解為O2，同時(shí)消耗谷胱甘肽以提高PDT功效.與天然MOF顆粒相比，獲得的Mn3O4納米顆粒具有更大的孔徑和表面積，可用于負(fù)載高劑量光敏劑.當(dāng)用AS1411適配體和PEG修飾時(shí)，獲得的Mn3O4-PEG@C&A顆粒表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性和細(xì)胞核靶向能力.這是首例將MOF衍生的納米顆粒應(yīng)用于核靶向PDT的報(bào)告，該項(xiàng)研究為設(shè)計(jì)功能性納米酶以亞細(xì)胞細(xì)胞器靶向腫瘤調(diào)節(jié)提供了一種新方法.

多孔配位籠的電荷通常由表面官能團(tuán)以及結(jié)構(gòu)中的配位點(diǎn)決定.由于PCC的這兩個(gè)方面都可以修改，因此與PCC的整體結(jié)構(gòu)可能是帶正電，負(fù)電或者電中性［85］.隨著獨(dú)特的電荷變化，多孔配位籠可以表現(xiàn)出親水性或親脂性.Zhou課題組［86］設(shè)計(jì)合成了3種八面體形狀的結(jié)構(gòu)和近似尺寸的多孔配位籠，這3種分子籠具有各種不同的電荷和親和力.分子籠包封藥物后運(yùn)輸至反應(yīng)位點(diǎn)，而后其結(jié)構(gòu)由于細(xì)胞內(nèi)環(huán)境微變導(dǎo)致分解，使得藥物被釋放以達(dá)到治療的效果.這項(xiàng)研究的結(jié)果能夠確定電荷和親和力的特性是否是調(diào)節(jié)活哺乳動物細(xì)胞內(nèi)基于PCC的客體分子的亞細(xì)胞器靶向的主要因素（圖14）.

Fig.13 Schemes to DOX?PEG self?assembly in H2O2(A)dual activation of sensitization and size reduction to result in highly effective photo?chemotherapy(B),intracellular DOX and PS distribution in HeLa cells incubated with different conditions(C),confocal imaging of HeLa cells with different conditions(D)[83]

Fig.14 Cartoon of octahedron cage PCC and the cage components(A),single?crystal X?ray crystal structure of PCC?1(B),PCC?2(C),PCC?3(D)and encapsulation and release of PCCs and cartoon of intranu?clear drug delivery of CPT@PCC?1(E)[86]

（+）-喜樹堿（CPT）是一種不能自行在細(xì)胞核內(nèi)蓄積的抗癌藥物.為了克服將CPT遞送到細(xì)胞核中的困難，F(xiàn)ang課題組［87］設(shè)計(jì)了一種由8個(gè)面配體（L）、6個(gè)頂點(diǎn)配體（V）和6個(gè)四核金屬簇組成的多孔配位籠（PCC-1）.將藥物分子封裝在分子空腔內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸過程中保護(hù)藥物成功將CPT運(yùn)輸至細(xì)胞核，最終體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藥物復(fù)合物CPT@PCC-1顯示出顯著的活細(xì)胞核靶向和顯著增強(qiáng)的抗癌功效.

5 總結(jié)與展望

雖然目前共價(jià)有機(jī)骨架（Covalent organic framework，COF）發(fā)展較為迅速，尤其是具有三維骨架的COFs材料，其同樣具有穩(wěn)定的孔道，并且可以通過后修飾進(jìn)行功能化［88］.但是由于其無限延伸的框架結(jié)構(gòu)使得材料的粒徑大小難以控制；此外共價(jià)鍵相對于配位鍵更加的穩(wěn)定，在體內(nèi)分解較難，會影響藥物的釋放，因此COFs材料目前在生物應(yīng)用中的研究還相對較少.本文綜合評述了基于金屬有機(jī)框架和多孔配位籠的復(fù)合材料在生物應(yīng)用中的最新進(jìn)展，包括藥物運(yùn)輸、癌癥治療和生物成像等方面.盡管金屬有機(jī)框架和多孔配位籠材料在實(shí)驗(yàn)室研究中取得了顯著成就，但在臨床醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用仍面臨嚴(yán)峻考驗(yàn)：（1）MOFs和PCCs的節(jié)點(diǎn)大多數(shù)是高毒性的重金屬離子，這會導(dǎo)致生物體重金屬中毒，開發(fā)具有高生物相容性的過渡金屬離子（如Fe，Ca和Zn等）作為金屬節(jié)點(diǎn)來構(gòu)建功能性MOFs，可以極大程度上降低多孔材料的毒性；（2）需要防止MOF在流通過程中聚集和過早清除，其嚴(yán)重的聚集會導(dǎo)致藥物失效或者毒性過強(qiáng)，而過早清除不利于藥物的最佳功效；（3）由于生物體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜，因此在制備靶向亞細(xì)胞并進(jìn)行特異性釋放的納米多孔材料方面還有很多困難需要克服.