李建紅，蘇慶杰，張余輝

急性缺血性卒中是主要的死亡原因之一，也是導致殘疾和生活質(zhì)量下降的主要病種［1］。神經(jīng)科對可疑卒中患者的快速評估和早期的及時干預對改善預后至關(guān)重要，這些干預措施包括靜脈內(nèi)重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）或動脈內(nèi)溶栓治療（IAT）等治療［2］。然而，8.1%接受rt-PA 治療的急性缺血性卒中患者可能會出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化伴/不伴出血［3］。目前急性缺血性卒中的治療策略主要是防止不良事件（如出血轉(zhuǎn)化或神經(jīng)功能惡化，從而改善預后）。

急性卒中的出血轉(zhuǎn)化可通過常規(guī)血小板計數(shù)和凝血功能〔如活化部分凝血活酶時間（APTT）和國際標準化比值（INR）〕進行評估。血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）能實時測量凝血過程的不同方面，并可在患者床邊快速進行［4］。TEG 與出血和血栓性事件相關(guān)，可用于指導創(chuàng)傷、肝移植、心臟手術(shù)和其他手術(shù)的止血治療［5］，然而，TEG 在神經(jīng)科急性缺血性卒中患者中的使用數(shù)據(jù)有限?；诖?，本研究分析了入院時TEG 的參數(shù)是否有助于識別住院期間發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的高風險患者，旨在為臨床提供更多參考數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年3 月至2020 年3 月海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院卒中中心收治的2 490 例急性缺血性卒中患者，均已進行TEG 測量。排除標準：（1）年齡<18 歲；（2）確診為血液系統(tǒng)惡性腫瘤；（3）接受過抗凝治療；（4）缺少完整的TEG 基線數(shù)據(jù)；（5）初始顱腦計算機斷層掃描（CT）或MRI 檢查提示伴出血轉(zhuǎn)化；（6）在其他醫(yī)院接受rt-PA 轉(zhuǎn)診入本院。本研究經(jīng)海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準（批件號：HYEY1568792），患者家屬對本研究知情同意。

1.2 急性卒中診斷過程 急診醫(yī)師根據(jù)患者病史和4.5 h 內(nèi)新出現(xiàn)的神經(jīng)功能缺損癥狀和體征及顱腦CT 結(jié)果，對所有來本院急診的患者進行診斷和分類。急性神經(jīng)功能缺損癥狀和體征包括：精神惡化、語言障礙、偏癱、忽視、感覺減退、偏盲和共濟失調(diào)等。當患者出現(xiàn)急性神經(jīng)功能缺損時，將激活“卒中綠色通道”并評估是否需緊急溶栓或介入干預。所有患者在接受治療前和提供血樣后立即接受顱腦CT 檢查，在沒有顱內(nèi)出血且無其他禁忌證的情況下，則由神經(jīng)科醫(yī)生給予rt-PA 溶栓，并根據(jù)顱腦MRI 檢查結(jié)果，由神經(jīng)科醫(yī)師決定是否需要進行顱內(nèi)血管的急診介入治療。

1.3 方法 記錄患者的人口學特征、既往合并疾病、卒中特點及干預情況、基線實驗室檢查結(jié)果、卒中病因分型（TOAST 分型）、卒中位置。通過TOAST 分型對卒中的可能病因、梗死的分類和部位進行分析。入院后進行24 h 隨訪及日常神經(jīng)功能檢查。

1.4 TEG 檢測 入院即刻由指定的護士抽取靜脈血約4 ml 置于含檸檬酸鹽的抗凝管，并立即送檢。采用計算機化凝血分析儀（5000 型；Braintree 血液學公司）進行TEG 檢測。記錄TEG 的主要參數(shù)：R 值表示凝血反應時間，單位為min；K 值和α 角表示血凝塊形成的速率，單位分別為min 和°；MA 值表示最大振幅，單位為min；LY30 表示血凝塊的穩(wěn)定性。

1.5 觀察指標 本研究主要觀察結(jié)果為出血轉(zhuǎn)化，次要觀察結(jié)果為神經(jīng)功能惡化。出血轉(zhuǎn)化是指入院72 h內(nèi)進行第2 次影像學檢查，與入院時的顱腦影像學檢查結(jié)果比較患者顱內(nèi)有新出現(xiàn)的血液。神經(jīng)功能惡化是指在卒中發(fā)病72 h 內(nèi)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分增加2 分。

比較卒中后有無出血轉(zhuǎn)化患者人口學特征、既往合并疾病、卒中特點及干預情況、基線實驗室檢查結(jié)果、TOAST 分型、卒中部位及TEG 主要參數(shù)，分析急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的影響因素。

1.6 統(tǒng)計學方法 所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t 檢驗；符合偏態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用曼-惠特尼U 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化影響因素分析采用單因素、多因素Logistic 回歸分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本結(jié)果 2 490 例患者中440 例因出院或轉(zhuǎn)院而失訪，5 例在外院已經(jīng)使用rt-PA，5 例初次CT 或MRI檢查發(fā)現(xiàn)出血性病變，最終共2 040 例患者被納入本研究，其中280 例（13.7%）發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，24 例（1.2%）發(fā)生神經(jīng)功能惡化，9 例患者同時出現(xiàn)以上2 種情況。

2.2 卒中后有無出血轉(zhuǎn)化患者人口學特征、既往合并疾病、卒中特點及干預情況、基線實驗室檢查結(jié)果、TOAST 分型、卒中位置比較 卒中后有出血轉(zhuǎn)化患者年齡、合并高血壓比例、合并顱內(nèi)出血比例、合并肝硬化比例大于卒中后無出血轉(zhuǎn)化患者，出現(xiàn)癥狀到就診時間長于卒中后無出血轉(zhuǎn)化患者，抗凝劑使用率、血栓動脈內(nèi)膜切除術(shù)使用率、INR、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、D-二聚體和TOAST 分型為大動脈粥樣硬化所占比例及卒中位置為顳葉、腦干所占比例高于卒中后無出血轉(zhuǎn)化患者，合并冠狀動脈疾病比例、雙重抗血小板藥使用率、血小板計數(shù)、纖維蛋白原和TOAST 分型為小血管病變所占比例、其他原因所占比例及卒中位置為額葉所占比例、頂葉所占比例低于卒中后無出血轉(zhuǎn)化患者，APTT 短于卒中后無出血轉(zhuǎn)化患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；卒中后有無出血轉(zhuǎn)化患者性別、合并糖尿病比例、合并缺血性卒中比例、合并慢性阻塞性肺疾病比例、合并慢性腎病比例、合并惡性腫瘤比例、單一抗血小板藥使用率、rt-PA 使用率、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血肌酐、血尿素氮、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血鈉、血鉀、C 反應蛋白和TOAST 分型為心臟栓塞所占比例及卒中位置為枕葉、丘腦、基底節(jié)所占比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.3 卒中后有無出血轉(zhuǎn)化患者TEG 主要參數(shù)比較 卒中有出血轉(zhuǎn)化患者R 值短于卒中無出血轉(zhuǎn)化患者，R值<5.0 min 所占比例高于卒中無出血轉(zhuǎn)化患者，K 值<1.0 min、MA 值≥69 mm 所占比例低于卒中無出血轉(zhuǎn)化患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；卒中后有無出血轉(zhuǎn)化患者K 值、α 角、MA 值、LY30 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.4 急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化影響因素的單因素、多因素Logistic 回歸分析 以急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化為因變量（賦值：有=1，無=0），以表1 和表2 中有統(tǒng)計學差異的變量為自變量，進行單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示年齡、高血壓、顱內(nèi)出血、使用雙重抗血小板藥、血栓動脈內(nèi)膜切除術(shù)、血小板計數(shù)、D-二聚體、R 值、R 值<5.0 min、K 值>1.0 min可能是急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的影響因素（P<0.05），見表3。

表1 卒中后有無出血轉(zhuǎn)化患者人口學特征、既往合并疾病、卒中特點及干預情況、基線實驗室檢查結(jié)果、TOAST 分型、卒中位置比較Table 1 Demographic characteristics，previous comorbidities，stroke characteristics，interventions，baseline laboratory results，TOAST classification，and stroke location in acute ischemic stroke patients with and without hemorrhagic transformation

表2 卒中后有無出血轉(zhuǎn)化患者TEG 主要參數(shù)比較Table 2 Comparison of main thromboelastography parameters in acute ischemic stroke patients with and without hemorrhage transformation after stroke

表3 急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化影響因素的單因素Logistic 回歸分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis of factors possibly associated with hemorrhage transformation in patients with acute ischemic stroke

以急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化為因變量，以單因素Logistic 回歸分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示使用雙重抗血小板藥、R 值<5.0 min 是急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的獨立影響因素（P<0.05），見表4。

表4 急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of factors possibly associated with hemorrhage transformation in patients with acute ischemic stroke

3 討論

以往的研究多關(guān)注TEG 在評估肝移植手術(shù)、冠狀動脈旁路移植手術(shù)和其他心臟手術(shù)中不良出血事件的發(fā)生風險［6］。XU 等［7］研究顯示，顱內(nèi)出血患者在基線檢查時的血栓形成速度（較短的R 值）和在36 h 的血栓強度（較高的MA 值）均高于正常對照組。另有研究表明，顱內(nèi)出血患者的MA 值和Angle-纖維蛋白原較正常對照組短，K 值較正常對照組高，這可能與出血量有關(guān)［8］。除了預測出血外，TEG 評估的高凝狀態(tài)也可應用在各種血栓栓塞疾病的診斷中［9］。據(jù)報道，創(chuàng)傷患者入院時TEG 中的MA 值升高是住院期間發(fā)生肺栓塞的獨立預測因子［10］。

雖然缺血性卒中屬于高凝狀態(tài)，但高凝狀態(tài)與臨床結(jié)局之間的關(guān)系尚不清楚。最近，SHI 等［11］報道TEG中的MA 值≥69 mm 時可以預測急性缺血性卒中的不良結(jié)局。缺血性卒中后早期神經(jīng)功能惡化分為缺血性進展、癥狀性出血和腦水腫。MA 等［12］報道，TEG 中R 值<5 min 的急性缺血性卒中患者，常伴隨著較高的NIHSS評分、糖尿病病史發(fā)生率及C 反應蛋白水平，易發(fā)生早期神經(jīng)功能缺損加重，且認為較短的R 值對急性卒中患者早期神經(jīng)功能惡化的預測臨界值為3.45〔受試者工作特征曲線下面積為0.686，95%CI 為（0.563，0.720），P=0.001〕，靈敏度為87.9%，特異度為40.3%。本研究多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，R 值<5.0 min 是急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素。卒中部位發(fā)生出血轉(zhuǎn)化是缺血性卒中的主要并發(fā)癥，與死亡率增加有關(guān)［13］，有8.5%～12.0%的患者出現(xiàn)這種情況［2］，雖然其機制尚不完全清楚，但其可能與血-腦脊液屏障血管系統(tǒng)受損、凝血功能障礙和再灌注損傷有關(guān)［14］。

綜上所述，TEG 預測急性缺血性卒中發(fā)生出血轉(zhuǎn)化有一定價值，其中TEG 中的R<5.0 min 是急性缺血性卒中發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的危險因素，但仍需要大規(guī)模研究來證實這種關(guān)系，且可能需要隨機對照試驗來驗證R 值>5.0 min 的患者是否可以通過預防住院期間出血轉(zhuǎn)化的風險來改善缺血性卒中后的臨床結(jié)局。

作者貢獻：李建紅負責研究的實施、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理以及論文撰寫；李建紅、張余輝負責數(shù)據(jù)收集與整理；蘇慶杰負責研究的設計與實施、統(tǒng)計學處理、結(jié)果解釋、論文修訂，文章的質(zhì)量控制和審校。

本文無利益沖突。