蔡曉華，莫?jiǎng)潘?，容秀?/p>

陽(yáng)江市人民醫(yī)院婦科，廣東 陽(yáng)江 529500

卵巢癌是婦科最常見(jiàn)的生殖道惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅了婦女患者的身體健康，手術(shù)是現(xiàn)臨床卵巢癌治療的主要方法，可最大限度地降低腫瘤組織和細(xì)胞水平［1］。但卵巢癌早期癥狀隱匿，確診時(shí)多已為中晚期，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和疾病發(fā)展的速度加快，單純的手術(shù)切除無(wú)法根治卵巢癌，故而，化療已成為現(xiàn)階段卵巢癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移不可手術(shù)患者的主要方法。

鉑類聯(lián)合紫杉醇是臨床治療卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)方法之一。多西他賽是新型抗微管藥物，其具有與紫杉醇相同的作用機(jī)制，具有更高的微管結(jié)合親和力，抗瘤譜更廣且抗癌活性更高并廣泛應(yīng)用卵巢癌、乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤的治療［2］。相關(guān)研究提示腹腔熱灌注可提高盆腔腫瘤病灶的藥物濃度［3］，提高化療效果且化療毒性低于靜脈化療，但關(guān)于鉑類腹腔灌注治療卵巢癌的資料較少。故而，本研究探討了奧沙利鉑腹腔熱灌注治療卵巢癌的臨床療效，旨在為臨床卵巢癌的治療提供新的思路，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年1月在陽(yáng)江市人民醫(yī)院治療的晚期卵巢癌患者68例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)病理學(xué)確診；（2）符合FIGO分期中的Ⅲ～Ⅳ期；（3）卡氏功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分≥70分；（4）預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月；（5）臨床隨訪資料保存完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有其他系統(tǒng)惡性腫瘤；（2）有心、肝、腎等重要臟器疾?。唬?）伴有嚴(yán)重感染者。根據(jù)治療方案分為觀察組（n=35）和對(duì)照組（n=33），兩組患者一般資料比較見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between two groups

1.2 治療及隨訪方法

兩組均給予新輔助化療：多西他賽靜脈滴注，多西他賽（上海創(chuàng)諾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103540）75 mg/m2混入250 mL葡糖糖注射液（5%）靜脈滴注，1次/d；對(duì)照組給予奧沙利鉑靜脈滴注：奧沙利鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20093892，費(fèi)森尤斯卡比（武漢）醫(yī)藥有限公司）130 mg/m2混入250 mL葡糖糖注射液（5%）靜脈滴注，隔日1次，4周1療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。觀察組給予奧沙利鉑腹腔熱灌注：腹腔穿刺引流后將生理鹽水1 500 mL經(jīng)腹腔灌注治療儀15～43℃循環(huán)加熱，130 mg/m2奧沙利鉑、10 mg地塞米松及10 mL利多卡因隨生理鹽水一并灌入腹腔，夾閉引流管，30 min體位更換1次以保證腹腔充分接觸藥液，連續(xù)8 h更換體位，隔日1次，4周1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。根據(jù)患者病情需要決定后續(xù)是否進(jìn)行中間型減滅術(shù)。

1.3 檢測(cè)方法

所有患者抽血前均應(yīng)禁食8 h以上，于入院24 h之內(nèi)及治療后晨起空腹臥位肘靜脈抽血3 mL，置于EDTA抗凝真空采血管中；靜置30 min后，3 000 r/min離心10 min；分離血清，將血清轉(zhuǎn)移至EP管中，保存于-80℃的冰箱備用；酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清糖類抗原125（CA125）和鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA），酶標(biāo)儀（美國(guó)BD公司生產(chǎn)）檢測(cè)450 nm波長(zhǎng)讀數(shù)。

1.4 療效判斷

參照WHO實(shí)體瘤治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［4］，完全緩解（CR）：病灶消失，至少維持4周；部分緩解（PR）：病灶較治療前縮小≥50%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶較治療前縮小<50%或增大<25%；疾病進(jìn)展（PD）：病灶較治療前增大≥25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?CR+PR。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采取Bartlett方差齊性檢驗(yàn)分析正態(tài)性分別，符合正態(tài)分布計(jì)量資料采用±s表示，t檢驗(yàn)分析組間差異；性別、療效等資料采用n（%）表示，χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)分析組間差異；生存曲線采用Kaplan-Meier法描繪，比較采用Log-Rank檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療療效比較

觀察組化療療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），其化療總有效率為74.29%。見(jiàn)表2。

表2 兩組化療療效比較［n（%）］Tab.2 Comparison of chemotherapy efficacy between two groups［n（%）］

2.2 兩組治療前后腹水量比較

觀察組和對(duì)照組治療后腹水量均較治療前降低（P<0.05）；觀察組治療后腹水量明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后腹水量比較Tab.3 Comparison of ascites volume between two groups before and after treatment

2.3 兩組治療前后血清CA125比較

觀察組和對(duì)照組治療后血清CA125、SCCA均較治療前降低（P<0.05）；觀察組治療后血清CA125和SCCA明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清CA125比較Tab.4 Comparison of serum CA125 between two groups before and after treatment

2.4 兩組無(wú)進(jìn)展生存期比較

觀察組無(wú)進(jìn)展生存期為15個(gè)月（95%CI：13.21～16.79），明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的12個(gè)月（95%C I：11.06～12.94），差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.483，P=0.034<0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 生存曲線圖Fig.1 Survival curve

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較［n（%）］Tab.5 Comparison of adverse reactions between two groups［n（%）］

3 討論

約80%以上的卵巢癌屬于卵巢上皮癌，對(duì)化療藥物具有較高敏感性，鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇是現(xiàn)臨床卵巢癌的化療標(biāo)準(zhǔn)方案［5］。紫杉醇是提取紫衫屬植物得到的天然藥物，能夠與微管聚合而形成無(wú)活性的穩(wěn)定微管聚合物，進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤增生、分裂及抗腫瘤的作用［6-7］。多西他賽是紫杉醇的工藝改進(jìn)產(chǎn)品，對(duì)比紫杉醇具有更高的活性，具有可再生性質(zhì)且并不會(huì)產(chǎn)生耐藥性［8］。奧沙利鉑可與DNA形成復(fù)合物，阻斷DNA雙鏈的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制和，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，相關(guān)文獻(xiàn)提示針對(duì)順鉑和卡鉑耐藥的結(jié)直腸癌細(xì)胞株，奧沙利鉑仍能發(fā)揮抗癌細(xì)胞的作用［9-11］，盡管非一線藥物，但與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用且體外和體內(nèi)研究表明與順鉑之間無(wú)交叉耐藥性。

腹腔內(nèi)腹膜種植及各臟器表面的種植是卵巢癌的主要轉(zhuǎn)移途徑消除游離的惡性腫瘤細(xì)胞及轉(zhuǎn)移種植部位的殘余病灶是提高卵巢癌療效的重要方法［12］。但由于抗癌化療藥物向腫瘤的擴(kuò)散被血液-腹膜屏障阻斷，常規(guī)靜脈滴注的化療藥物到達(dá)腫瘤細(xì)胞左右時(shí)有效濃度已經(jīng)顯著降低，化療效果無(wú)法充分發(fā)揮，進(jìn)而影響游離的惡性腫瘤細(xì)胞和轉(zhuǎn)移種植部位的殘余病灶的消除［13-15］。相關(guān)研究提示化療藥物直接腹腔注入可使化療藥物更多地接觸局部腫瘤，進(jìn)而提高臨床療效，因而腹腔熱灌注治療已成為廣泛轉(zhuǎn)移的盆腔和腹部腫瘤的重要治療途徑之一，但相關(guān)研究資料較少［16］。本研究結(jié)果顯示觀察組化療療效優(yōu)于對(duì)照組。該結(jié)果提示奧沙利鉑腹腔熱灌注較靜脈滴注具有更好的化療效果，觀察組治療后腹水量明顯低于對(duì)照組。文獻(xiàn)證實(shí)腫瘤細(xì)胞40～43℃即可死亡，而正常細(xì)胞能夠耐受45℃，腹腔熱灌注依靠腫瘤細(xì)胞不耐熱特點(diǎn)有助于提高化療效果；另外，熱灌注可破壞腫瘤細(xì)胞穩(wěn)定性，增加細(xì)胞通透性，有助于化療藥物的吸收和滲透，提高藥物利用率和化療效果。

CA125和SCCA是多種腫瘤的腫瘤標(biāo)志物，可作為評(píng)價(jià)腫瘤療效的判斷指標(biāo)［17］。本研究中觀察組治療后血清CA125及SCCA明顯低于對(duì)照組；無(wú)進(jìn)展生存期比較結(jié)果中觀察組無(wú)進(jìn)展生存期為15個(gè)月明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的12個(gè)月。該結(jié)果提示奧沙利鉑腹腔熱灌注較靜脈滴注更有助于降低機(jī)體腫瘤標(biāo)志物水平并延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期。腹腔熱灌注化療通過(guò)特殊醫(yī)學(xué)儀器綜合利用熱療、化療及腹腔灌注特點(diǎn)，多種方法協(xié)同治療腫瘤。腹腔灌注能夠沖刷腹腔內(nèi)游離和腹膜上腹腔內(nèi)殘留的的微小病灶和癌細(xì)胞，提高腫瘤清除效果。熱療通過(guò)持續(xù)的物理能量可破壞腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，與化療藥物發(fā)揮協(xié)同作用，提高化療效果。另外，熱療過(guò)程中不斷增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞膜通透性，化療藥物可直接燒傷腹腔中種植轉(zhuǎn)移或殘留的腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

相關(guān)研究提示腹腔熱灌注有助于降低骨髓抑制和肝腎功能損傷的發(fā)生率，主要可能是因?yàn)楦骨粺峁嘧⒃谔岣呔植康乃幬锬芰r(shí)還可降低體循環(huán)中的藥物濃度，進(jìn)而降低不良反應(yīng)發(fā)生率［18］。但本研究對(duì)兩組不良反應(yīng)比較發(fā)現(xiàn)觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)楸狙芯繕颖玖枯^少導(dǎo)致，還需要進(jìn)一步的大樣本量研究證實(shí)。

奧沙利鉑的腹腔熱灌注依靠特定的儀器協(xié)助可充分發(fā)揮化療、熱療及腹腔灌注的優(yōu)點(diǎn)，通過(guò)協(xié)同作用提高化療效果，本研究針對(duì)化療效果和血清標(biāo)記物的治療前后變化證實(shí)其在腫瘤殺傷方面優(yōu)勢(shì)更大，效果更加優(yōu)良。綜上所述，奧沙利鉑腹腔熱灌注治療卵巢癌有較好的臨床療效，延長(zhǎng)生存期，值得在臨床范圍內(nèi)推廣應(yīng)用。