劉立偉，易祥華，張婷婷，吳運(yùn)瑾，范德生

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院寶山分院病理科，上海 201900；2.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院病理科，上海 200065

結(jié)直腸癌是世界第三高發(fā)惡性腫瘤，死亡率位居惡性腫瘤第4位，高收入國(guó)家發(fā)病率較高，但因?yàn)樯罘绞降母淖?、腸癌篩查的普及等因素，其發(fā)病率和死亡率在逐年下降，而發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率和死亡率在逐年上升，且發(fā)病年齡出現(xiàn)年輕化趨勢(shì)［1-2］。因此尋找病因及改善預(yù)后是目前亟待解決的問(wèn)題。癌周間隙是指腫瘤細(xì)胞周?chē)幸粋€(gè)空隙明顯的將腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)分隔開(kāi)來(lái)，是腫瘤細(xì)胞與周?chē)g質(zhì)細(xì)胞相互作用的結(jié)果，在常規(guī)甲醛固定、石蠟包埋切片中尤為明顯。研究表明，腫瘤中大范圍的癌周間隙與腫瘤大小、脈管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等預(yù)后因素密切相關(guān)，可作為評(píng)估患者預(yù)后的重要指標(biāo)［3］。我們回顧性分析結(jié)直腸腺癌癌周間隙與脈管侵犯、神經(jīng)累及及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，旨在探討癌周間隙對(duì)結(jié)直腸腺癌患者預(yù)后的影響，這對(duì)臨床準(zhǔn)確評(píng)估患者預(yù)后具有一定的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)學(xué)寶山分院2016年4月—2019年12月經(jīng)病理確診的196例結(jié)直腸普通型腺癌患者的臨床病理資料，按照第4版消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核診斷，并對(duì)其癌周間隙、脈管侵犯、神經(jīng)累及、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理特征進(jìn)行回顧性分析。

1.2 方法

標(biāo)本均經(jīng)10%甲醛固定，石蠟包埋，HE染色及光鏡下觀察。由2位具有主治醫(yī)師以上資格的病理診斷醫(yī)師閱片：組織學(xué)分級(jí)、臨床分期參照第四版消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。觀察指標(biāo)：（1）年齡；（2）腫瘤大??；（3）組織學(xué)分級(jí)；（4）脈管侵犯；（5）神經(jīng)累及；（6）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（7）癌周間隙；（8）TNM分期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析。兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)直腸腺癌患者的臨床病理特征

出現(xiàn)癌周間隙的病例共130例，最大年齡90歲，最小年齡42歲，平均（69.75±9.93）歲。腫瘤直徑0.8～14 cm，平均（4.44±1.77）cm。組織學(xué)分級(jí)低級(jí)別106例（81.5%），高級(jí)別24例（18.5%）；臨床分期Ⅰ～Ⅱ期42例（32.3%），Ⅲ～Ⅳ期88例（67.7%）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的88例（67.7%），有脈管癌栓的34例（26.2%），有神經(jīng)累及的48例（36.9%），無(wú)脈管癌栓但有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的57例（43.8%），有脈管癌栓且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的29例（22.3%）。癌周間隙≥20%的42例（圖1a、b），其中低級(jí)別30例（71.4%），高級(jí)別12例（28.6%），有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的28例（66.7%），有脈管癌栓的14例（33.3%），有神經(jīng)累及的18例（42.9%），無(wú)脈管癌栓但有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有16例（38.1%）；癌周間隙<20%（圖1c、d）的88例，其中低級(jí)別76例（86.4%），高級(jí)別12例（13.6%），有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的60例（68.2%），有脈管癌栓的20例（22.7%），有神經(jīng)累及的30例（30.68%），無(wú)脈管癌栓但有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有41例（16.49%）。無(wú)癌周間隙（圖e）的共66例，最大年齡86歲，最小年齡45歲，平均（67.00±10.86）歲。腫瘤直徑1.5～9 cm，平均（3.98±1.51）cm。組織學(xué)分級(jí)低級(jí)別59例（89.4%），高級(jí)別7例（10.6%），臨床分期Ⅰ～Ⅱ期52例（78.8%），Ⅲ～Ⅳ期14例（21.2%），有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的13例（19.7%），有脈管癌栓的4例（6.1%），有神經(jīng)累及的9例（13.6%）（圖1f），無(wú)脈管癌栓但有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的9例（13.6%），有脈管癌栓且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的3例（4.5%）。

圖1 結(jié)直腸腺癌的病理學(xué)特征Fig.1 The pathological features of adenocarcinoma

2.2 癌周間隙與各臨床病理特征的相關(guān)性分析

結(jié)直腸腺癌中癌周間隙的存在與脈管侵犯、神經(jīng)累及、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期密切相關(guān)（P<0.05），而與患者年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)無(wú)相關(guān)性（P>0.05），且與癌周間隙范圍的大小無(wú)關(guān)（χ2=0.082，P>0.05）。在沒(méi)有脈管侵犯的病例當(dāng)中，有癌周間隙的病例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率（57/96，59.4%）高于無(wú)癌周間隙的病例（9/62，14.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=31.166，P<0.05），但低于既有脈管侵犯又有癌周間隙的病例（29/34，85.3%）。反之，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸腺癌中發(fā)現(xiàn)癌周間隙的可能性更大。

3 討論

結(jié)直腸腺癌患者的預(yù)后與有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。但腫瘤細(xì)胞是怎樣進(jìn)入淋巴系統(tǒng)并最終到達(dá)淋巴結(jié)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之前發(fā)生了哪些組織形態(tài)學(xué)的變化，這些都有待進(jìn)一步研究探討。

近年來(lái)，組織學(xué)形態(tài)特征“癌周間隙”被認(rèn)為是與某些腫瘤預(yù)后相關(guān)的因素。臨床診斷工作中，我們常常把癌周間隙存在與否作為鑒別基底細(xì)胞癌和毛母細(xì)胞瘤的重要標(biāo)志。癌周間隙也是前列腺腺癌診斷的重要指征，可作為與前列腺增生性萎縮鑒別的參考依據(jù)［4-6］。此外，在口腔鱗癌、食管鱗癌、浸潤(rùn)性尿路上皮癌和乳腺癌中也發(fā)現(xiàn)了大范圍癌周間隙的存在，均與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提示預(yù)后不良［7-10］。本研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸腺癌中也有大量癌周間隙的存在，且與脈管侵犯、神經(jīng)累及、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期呈正相關(guān)，但與癌周間隙范圍的大小、腫瘤直徑和組織學(xué)分級(jí)無(wú)相關(guān)性。

表1 結(jié)直腸腺癌各臨床病理特征與癌周間隙的關(guān)系Tab.1 Relationship between the clinicopathological features of colorectal carcinoma and peritumor retraction clefting

Ulamec等［11］用D2-40標(biāo)記前列腺腺癌組織中的淋巴管，而癌周間隙周?chē)顷幮缘模f(shuō)明癌周間隙是不同于淋巴管血管的一種獨(dú)立的組織學(xué)特征。Fávaro等［12］發(fā)現(xiàn)前列腺癌中癌性腺泡周?chē)鶳63表達(dá)缺失，αDG、βDG和laminin表達(dá)減弱且不連續(xù)，腺泡內(nèi)MMP-2、vimentin、胰島生長(zhǎng)因子（IGF）-1和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）-7表達(dá)增強(qiáng)，腺泡周?chē)g質(zhì)內(nèi)網(wǎng)狀纖維、彈力纖維及膠原蛋白的表達(dá)降低，他們認(rèn)為這是癌周間隙產(chǎn)生的分子機(jī)制。Acs等［13］則發(fā)現(xiàn)乳腺癌浸潤(rùn)邊界出現(xiàn)了大范圍的癌周間隙，淋巴管、血管密度增加，且癌周間隙范圍的大小與podoplanin及血管生長(zhǎng)因子VEGF-C的表達(dá)呈正相關(guān)，因此提出假說(shuō)：癌周間隙可能是淋巴管侵犯的早期階段，而腫瘤細(xì)胞釋放的生長(zhǎng)因子可以促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞向“前淋巴管”內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸腺癌無(wú)脈管癌栓的病例當(dāng)中有癌周間隙的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率要高于無(wú)癌周間隙的病例，但又低于既有脈管癌栓又有癌周間隙的病例。而這又進(jìn)一步支持了以上癌周間隙可能是淋巴管癌栓形成的早期階段的推論。

總之，癌周間隙是一個(gè)簡(jiǎn)單而有效的形態(tài)學(xué)特征，它的出現(xiàn)對(duì)臨床具有一定的指導(dǎo)意義。但其在結(jié)直腸腺癌中發(fā)生的分子機(jī)制尚不清楚，還有待進(jìn)一步研究。