彭稅　李俊　董宇

[關鍵詞] 新生兒;成骨不全;骨骼發(fā)育障礙;文獻復習

[中圖分類號] R681.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）23-0142-04

A case of osteogenesis imperfecta and literature review

PENG Shui1? ?LI Jun2? ?DONG Yu2

1.Changzhi Medical College， Changzhi? ?046000， China; 2.Changzhi People′s Hospital in Shanxi Province， Changzhi 046000， China;3.Department of Neonatology， Changzhi People′s Hospital in Shanxi Province， Changzhi? ?046000， China

[Abstract] Osteogenesis imperfecta （OI）， also known as brittle bone disease or brittle bone-blue sclera-deafness syndrome， is a rare congenital skeletal development disorder caused by bone matrix synthesis disorders and homeostasis disorders. The prevalence rate is only 1/20 000-1/15 000. The disease has an obvious family history and heredity. The inheritance is mainly autosomal dominant. Some cases are autosomal recessive inheritance and X chromosome-linked inheritance. There are also a few single cases. Most of the disease is caused by mutations in the important bone matrix protein type Ⅰ collagen encoding gene and its metabolism-related genes， which lead to various abnormalities such as the primary structure and quantity of collagen， post-translational modification， folding， intracellular transport and so on. It is characterized by decreased bone density and increased bone fragility. It is often clinically manifested as multiple fractures and a series of extraosseous manifestations. At present， 20 genetic genes have been recognized. According to the childs family history and prenatal ultrasound examination， the disease can be initially screened. Genetic testing after birth is the basis for the diagnosis. Failure to make a clear diagnosis before childbirth can lead to an increased risk of skeletal disease at birth， during， and after childbirth， seriously impair the quality of life of the child and even die. Early clinical diagnosis and administration of bisphosphonates and other drug treatments can help increase the patient′s bone density， reduce the risk of fractures， and improve the prognosis of the disease. This article reports a case of a typical family hereditary OI and a review of related literature as follows.

[Key words] Neonates; Osteogenesis imperfecta; Skeletal development disorders; Literature review

1 臨床資料

患兒，男，主因“反應差、呼吸費力、口吐沫22 min”，于2020年7月21日22：55入住山西省長治市人民醫(yī)院新生兒科重癥監(jiān)護室?；純合礕1P1，胎齡38周，孕母“雙下肢肌無力、陣發(fā)性腹痛”于產科保守治療1 d后，因“胎心監(jiān)護示頻發(fā)減速，考慮胎兒窘迫？”急診剖宮產分娩，出生體重2200 g，羊水量正常、顏色清，胎盤正常，臍帶纏繞身體1周，孕母妊娠合并貧血輕度?；純撼錾蠓磻?，全身青紫，刺激不哭，呼吸微弱，心率50～60次/min，四肢呈軟面條狀，立即予以吸痰、清理呼吸道，球囊加壓給氧聯(lián)合胸外按壓，30 s后心率上升至60次/min以上，停止胸外按壓，繼續(xù)球囊加壓給氧，1 min末，心率上升至100次/min以上，出現(xiàn)哭聲，軀干部皮膚轉紅，呼吸好轉，但仍費力，肌張力明顯好轉，停止球囊加壓給氧，Apgar評分1 min 8分，5 min 9分，進一步轉入新生兒重癥監(jiān)護室?；純鹤猿錾笊倏?、哭聲弱，口吐沫，呼吸費力，四肢青紫、冰涼，尚未開奶，未排大小便?；純焊改妇鶠殡p下肢殘疾人士：父親可能系脆骨病，自7歲始經常摔倒后骨折，經常規(guī)骨科處理后痊愈，大概骨折發(fā)生有6、7次，至13歲此種現(xiàn)象漸消失，身高1.2 m;母親系坐骨神經損傷，家屬自述由于嬰兒期臀部肌注藥物損傷坐骨神經導致雙下肢肌無力，身高1.5 m;患兒父親小姨同患兒父親癥狀。

入院查體：體重2.2 kg，身長44 cm，頭圍32 cm，體溫不升，脈搏138次/min，呼吸66次/min，血壓74/41 mmHg。反應差，哭聲弱，呼吸費力，查體不合作。皮膚黏膜青紫、覆蓋胎脂，臀部可見大片狀青色印記，雙手足青紫，頭頂部可觸及一大小約3.0 cm×4.0 cm之腫脹區(qū)，過骨縫，邊界不清，前囟3.0 cm×3.0 cm，骨縫分離1.0 cm，后囟3.5 cm×3.5 cm，鼻翼扇動，口周明顯發(fā)紺，口唇紫紺，口吐沫，三凹征陽性，呼吸不規(guī)整，雙肺可聞及明顯水泡音，心音低鈍，律齊，心前區(qū)未聞及明顯雜音，腹軟，臍帶結扎，四肢末梢涼、青紫，關節(jié)活動不受限。四肢肌張力低下，新生兒覓食反射弱，吸吮反射弱，握持反射弱，擁抱反射弱。

入院后完善相關輔助檢查，予以保暖，心電監(jiān)護，監(jiān)測生命體征、血糖變化、黃疸進程，抗感染，無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸，防治出血，靜脈營養(yǎng)液支持等對癥治療。經積極治療，患兒一般情況漸好轉，關節(jié)活動不受限，于入院后第6日晚出現(xiàn)左下肢腫脹，且活動受限，觸之皮溫不高，表面皮膚未見發(fā)紅，次日腫脹明顯，行股骨正側位片（小兒）示：強迫體位，左（L）股骨干中上段骨皮質不連續(xù)，骨小梁中斷，斷端成角錯位，局部軟組織腫脹，診斷：左（L）股骨干骨折（圖1）。仔細追問病史，孕母于孕29周行產前超聲檢查示：胎兒四肢長骨較短，肱骨長約4.1 cm，股骨長約4.5 cm（圖2）;于孕35+3周行產前超聲檢查示：胎兒股骨長約5.2 cm、較短，似呈角畸形（圖3）;于38+4周行產前超聲檢查示：胎兒股骨較短，似呈角畸形（缺圖）。結合孕期超聲結果，目前高度懷疑脆骨病，抽患兒及其父親外周血液行骨骼系統(tǒng)疾病基因檢測panel-V2，采用高通量測序對患兒血液進行檢測，其父親血液采用Sanger驗證，通過對疾病相關基因的測序分析，發(fā)現(xiàn)與疾病表型相關的高度可疑變異，檢測到COL1A2 基因有 1 個雜合突變：在982號核苷酸由鳥嘌呤G變?yōu)橄汆堰蔄（c.982G>A）的雜合突變，導致第328號氨基酸由甘氨酸變?yōu)榻z氨酸（p.G328S），并且經家系驗證分析，此基因位點來自患兒父親。見表1。結果顯示，患兒為多發(fā)性成骨不全，其父親與其類似。

患兒3月齡檢查，一般情況尚好，左下肢輕微受限，無紅腫，復查股骨正側位片顯示骨痂連續(xù)（缺圖），暫未出現(xiàn)其他部位的骨折，目前處于密切隨訪階段。

2 討論

成骨不全是一種可遺傳的膠原相關骨發(fā)育不良疾病[1-3]，遺傳方式以常染色體顯性遺傳為主，約85%的病例是由Ⅰ型膠原編碼基因（COL1A1 和COL1A2）的顯性常染色體突變導致的[4]，本文中患兒及其父親亦為COL1A2基因突變導致。OI是嚴重危害人類健康的一種單基因遺傳性骨病，目前已有18種亞型，隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)越來越多OI的致病基因，如未分型的PLS3和SEC24D等基因。羅燕飛等[5]學者對2013年1月至2017年12月新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院兒科就診的9例維吾爾族成骨不全患兒的臨床資料進行分析，并檢測成骨不全相關基因，進一步評估變異致病性、分析基因變異譜系特點，共發(fā)現(xiàn)3種基因（COL1A1、COL1A2和SERPINF1）的9個候選變異，其中5個變異位點為國際首次報道，經評估均為可能致病性變異，得出SERPINF1基因可能在維吾爾族人群中更為高發(fā)，維吾爾族OI患兒的遺傳異質性及獨特的基因變異譜系，進一步為成骨不全的基因型與表型相關性提供了依據(jù)，也進一步說明OI的亞型有可能會增加，從而需找到治療本病更好的方法。不同的亞型存在著不同的致病機制，疾病發(fā)生的嚴重程度也不盡相同。在臨床上，盡管遺傳異質性，但不同亞型的OI均具有相似的臨床特征。

Ⅰ型膠原蛋白存在于骨、肌腱、韌帶、皮膚、牙本質、眼睛鞏膜和其他結締組織中[6]，所以除了脆性骨骼增加骨折風險外，還引起眼、耳、皮膚、牙齒等其他結締組織病變，如出現(xiàn)藍色鞏膜、牙本質發(fā)育不全、血管脆性增加和聽力障礙等，在兒童中表現(xiàn)最為嚴重。OI的診斷通常取決于家族史和臨床表現(xiàn)，特征是產前、出生或幼兒期骨折（或骨折），基因檢測可以確診[7]。產前超聲診斷是預防OI患兒出生的主要方法，典型的超聲圖像包括：顱骨變薄，膜狀顱骨，當超聲探頭向顱骨施壓時，顱骨的壓縮程度增加;肢體短小并呈弓形彎曲，可有多處骨折（自發(fā)骨折），骨痂呈梭型膨大;胸腔變形、狹小，肋骨串珠狀，骨回聲不均勻性減弱，后方無聲影;晚孕常伴羊水增多。有一部分病例父母為隱性基因攜帶者，產前超聲無長骨變短且長骨骨折彎曲不明顯，無法明確診斷，造成患兒出生后生存能力低下，給家庭及社會帶來極大的負擔，并且再次妊娠發(fā)生該病幾率增加。該病例產前檢查一直在本院進行，多次超聲均出現(xiàn)股骨短、似成角等異常，但在家屬強烈要求下，未進一步行羊水穿刺培養(yǎng)絨毛成纖維細胞分析膠原合成，剖宮產娩出后初步視診四肢無異常、關節(jié)活動不受限，入院后出現(xiàn)左側股骨明顯腫脹、關節(jié)受限，攝片示左股骨中下段骨折，據(jù)產前超聲結果及相關家族史，考慮到成骨不全可能，行相關基因診斷后，明確診斷OI，并且為重度。此夫妻再次妊娠發(fā)病率仍高，故不建議再次妊娠，即使意外懷孕應以全面系統(tǒng)的超聲篩查為主，必要時結合產前侵入性檢查綜合評估，必要時需終止妊娠。

Nadiah等[7]學者通過對馬來西亞29 例Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型OI患兒進行 14 個基因panel的靶向測序，鑒定突變，基因型-表型分析顯示，與定量突變相比，定性突變具有更嚴重的臨床特征;識別致病突變至關重要，OI患兒的臨床嚴重程度可根據(jù)突變類型進行預測。在一項大樣本研究中[8]，證明了OI顯著損害了兒童的生活質量，OI越嚴重的患兒生活質量評分越差，并且OI患兒的生活質量與致病基因的突變存在相關性;這項研究首次發(fā)現(xiàn)Ⅰ型膠原定性缺陷的兒童比Ⅰ型膠原定量缺陷的兒童生活質量評分較差，這進一步證實了Nadiah等學者的觀點。對于OI患兒，治療的目標不僅僅是提高骨骼健康、降低骨折及骨畸形風險，還包括生長和活動的最大化，及骨外并發(fā)癥的處理[9-10]。臨床上雙磷酸鹽已常規(guī)用于治療中至重度OI患兒[11]，其具有良好的安全性，并可增加OI患兒的骨密度?，F(xiàn)在一些新的治療藥物正在開發(fā)中，如硬化蛋白抑制抗體、轉化生長因子-β抑制劑等，有望解決低骨密度及固有的骨脆性[8]，以降低骨折、骨畸形的發(fā)生率。目前，雙磷酸鹽常用于治療小兒OI，其雖可改善骨折后椎體結局，但不能減少長骨骨折的發(fā)生率。所以，增加OI患兒骨骼骨量的新治療方法將可能是一個新的突破點。據(jù)報道，Sclerostin抗體（Scl-Ab）能夠在快速生長的Brtl/+ OI小鼠模型中刺激骨形成[12]，那么OI患兒使用后是否可改善骨量和降低骨折風險呢？這對于OI患兒是否是一種新的有效的療法，還需要相關人員大量數(shù)據(jù)來證實。由于OI造成骨畸形的可能性大，Matarazzo等[13]學者首次在科學文獻中描述了使用顱骨矯形器治療OI患兒的顱骨畸形，研究顯示，使用頭顱骨矯形器治療后頭顱比例和對稱性顯著改善，重新評估時頭顱指數(shù)降低，因此，矯形治療是改善OI患兒比例和減少不對稱性的有效治療方法。這種治療給父母提供了過高的滿意度，使這些孩子更接近正常兒童。國外一篇報道中指出[14]，茄瓜（Solanum muricatum，SM）是一種原產于南美洲的常綠植物，以其抗氧化、抗糖尿病、抗炎和抗腫瘤活性而聞名。其提取物可改善椎骨和股骨干骺端的骨量和微結構參數(shù)，還通過促進其生物合成和抑制其降解而顯著增加膠原含量，在一項研究中，以雜合子Col1a1Jrt/+小鼠為OI模型，SM提取物治療6周后可顯著改善OI小鼠的癥狀，因此，SM具有開發(fā)新的骨形成和骨重建藥物的潛力，具體是否需要進一步轉化成合適的藥物應用在OI患兒身上，還需進一步研究。由于OI的致病機制多樣，也就提供了多種新的治療思路[15]，在未來的研究中，應致力于新的有效的個體化的治療方法，以降低疾病發(fā)病率和死亡率，改善疾病的預后、提高患兒的生存質量，為家庭及社會減輕負擔。

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（收稿日期：2021-04-02）