范星華 曾森炎 黎清交 王秋麗 張觀輝 周加平

1.興國縣中醫(yī)院，江西 興國 342400 2.浙江衢化醫(yī)院，浙江 衢州 324000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征的，致使骨的脆性增加，以致易發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病[1]。骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折(osteoporotic vertebral compression fractures，OVCF)作為最常見的并發(fā)癥則嚴(yán)重影響廣大患者的生活質(zhì)量。不管選擇什么樣措施治療OVCF，藥物始終貫穿在整個OVCF的防治過程中。然而根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，骨質(zhì)疏松癥患者在服用西藥后亦存在諸多不良反應(yīng)[2]。目前中醫(yī)學(xué)術(shù)界認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”的范疇，中醫(yī)學(xué)治療該類疾病積累了眾多經(jīng)驗，在應(yīng)用西藥抗骨質(zhì)疏松藥物結(jié)合OVCF的同時，廣大臨床工作者也在積極探索運用中醫(yī)藥參與治療OVCF，根據(jù)相關(guān)的臨床報道，中醫(yī)藥在該領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用，但是由于目前眾多的臨床研究存在樣本量偏少、研究質(zhì)量參差不齊等諸多局限，從而使得中藥內(nèi)服結(jié)合PKP治療OVCF的研究缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究采用Meta分析的研究方法對中藥內(nèi)服結(jié)合經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)(percutaneous kyphoplasty，PKP)治療OVCF進(jìn)行系統(tǒng)評價，從而為中藥內(nèi)服結(jié)合PKP治療OVCF提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為OVCF的患者；②治療組：使用PKP聯(lián)合中藥內(nèi)服治療；對照組：單純使用PKP治療或者PKP結(jié)合其他治療方式；③結(jié)局指標(biāo)：視覺模擬疼痛評分 (visual analogue scale，VAS)，BMD，臨床療效，Oswestry功能障礙指數(shù)(Oswestry disability index，ODI)，Cobb 角，椎體高度，椎體再骨折發(fā)生情況。納入的研究至少包括上述結(jié)局指標(biāo)中的一項，如果文獻(xiàn)中的定量資料和定性資料不全，則通過電話咨詢和郵件咨詢等方式向原文第一作者或者通訊作者索取原文數(shù)據(jù)。④研究類型：隨機(jī)對照研究(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為綜述、個案報道、會議論文、病例對照研究、評論、隊列研究等非隨機(jī)對照研究；研究對象為爆裂性等非壓縮性的OVCF的骨折；伴有脊髓神經(jīng)損傷等癥狀的OVCF；保守治療的OVCF；除外骨質(zhì)疏松癥的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病引起的OVCF；合并有嚴(yán)重內(nèi)科疾病和精神障礙的患者；腰椎管狹窄、脊柱腫瘤以及全身感染等患者；重復(fù)出現(xiàn)的論文；使用上述電話、郵件等途徑仍然無法獲得文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

全面檢索Cochrane圖書館、Embase、Springer Link、PubMed等英文電子資料數(shù)據(jù)庫，檢索時間的范圍為1984年1月至2020年5月。MESH主題詞和關(guān)鍵詞包括 Chinese herbal medicine、Chinese herbal Drug、Chinese medicine、vertebroplasty、Tradition Chinese medicine、Percutaneous kyphoplasty、PKP、osteoporotic vertebral compression fractures，采用布爾邏輯(AND、OR、NOT)進(jìn)行組合。

全面檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(SinoMed)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wangfang)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)等中文電子資料數(shù)據(jù)庫，檢索時間為1984年1月至2020年5月，中文主題詞和關(guān)鍵詞包括：經(jīng)皮球囊擴(kuò)張椎體后凸成形術(shù)、中草藥、中藥、中醫(yī)、中醫(yī)中藥、椎體成形術(shù)、PKP、骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折、骨質(zhì)疏松性胸腰椎椎體壓縮性骨折，采用布爾邏輯(與、或、非)進(jìn)行組合。

檢索中國骨傷雜志、中國骨質(zhì)疏松雜志、中醫(yī)雜志、中華創(chuàng)傷骨科雜志、中國中醫(yī)骨傷科雜志、中華骨科雜志、中醫(yī)正骨雜志、中國脊柱脊髓雜志等相關(guān)學(xué)術(shù)期刊，檢索時間為1984年1月至2020年5月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價

將中英文數(shù)據(jù)庫和期刊初步檢索的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress軟件，建立本研究的題錄，剔除重復(fù)檢索的結(jié)果，剩余126個研究由第三方參與者遵循獨立、盲法的原則按本研究設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選文獻(xiàn)，首先閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，如符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)一步閱讀全文，采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具和Jadad量表進(jìn)行評估，如果遇到分歧，則征求第三人協(xié)助判斷；如果文獻(xiàn)中的定量資料和定性資料不全，則通過電話咨詢和郵件咨詢等方式向原文第一作者或者通訊作者索取原文數(shù)據(jù)。

1.4 研究的結(jié)局指標(biāo)

本研究結(jié)局指標(biāo)主要包括以下內(nèi)容：臨床有效率，疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分[3]：評估分值的范圍為0～10分，VAS分值越高表示疼痛程度越重，椎體再骨折發(fā)生率，Oswestry功能障礙指數(shù)(Oswestry disability index，ODI)評分[4]，骨密度，Cobb角等指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。定量資料采用WMD及其95 %CI為效應(yīng)量，定性資料采用RR及其95 %CI。選取運用指標(biāo)法(CHI2和I2)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)I2≤25 %時則說明異質(zhì)性小，當(dāng)25 %≤I22≤50 %時，則說明存在中等程度的異質(zhì)性，本研究當(dāng)I2≤50 %時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)無法合并則進(jìn)行定性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出156篇文獻(xiàn)，然后通過閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)一步篩選出56篇文獻(xiàn)，經(jīng)過進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文后最終納入符合要求的15個隨機(jī)對照研究[5-19]，共1 098例患者。

2.2 納入研究的Cochrane風(fēng)險偏倚評估圖

納入研究的Cochrane風(fēng)險偏倚評估圖見圖1。

圖1 納入研究的Cochrane風(fēng)險偏倚評估圖Fig.1 Cochrane risk bias assessment of the included studies

2.3 納入研究文獻(xiàn)的基本信息及Jadad質(zhì)量評價結(jié)果

納入研究文獻(xiàn)的基本信息及Jadad質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本信息及Jadad質(zhì)量評價結(jié)果Table 1 Basic information of included research literature and the Quality of Jadad evaluation results

2.4 納入研究的Meta分析結(jié)果

2.4.1兩組治療后臨床療效比較：有5篇文獻(xiàn)報道了兩組治療后的臨床療效，納入研究人數(shù)共計387人，其中治療組196人，對照組191人。根據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計的臨床療效情況，本研究計算的有效人數(shù)為有效人數(shù)+顯效人數(shù)。5篇文獻(xiàn)的臨床有效率的異質(zhì)性I2=0 %，兩組存在的組間異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示[Z=3.89，P<0.001；RR值=1.15；95 %CI(1.07，1.24)]。

2.4.2兩組治療后骨密度T值比較：有4篇文獻(xiàn)均報道了治療3個月后的骨密度T值，納入研究總?cè)藬?shù)為277人，其中治療組(PKP+中藥)141人，對照組136人。4篇文獻(xiàn)各研究結(jié)果之間具有同質(zhì)性(I2=0 %)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示W(wǎng)MD=0.03(95 %CI：0.01，0.05)(P=0.02)，兩組治療3個月后的骨密度T值合并效應(yīng)的組間比較差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩組在治療3個月后的骨密度T值存在差異，即說明兩組治療3個月后，治療組的骨密度T值的改善情況優(yōu)于對照組。見圖2。

圖2 兩組治療后3個月的骨密度T值比較Fig.2 Comparison of bone mineral density T value between the two groups after 3 months treatment

2.4.3兩組治療后6個月骨密度T值比較：有3篇文獻(xiàn)均報道了治療6個月后的骨密度T值，納入研究總?cè)藬?shù)為237人，其中治療組(PKP+中藥)118人，對照組119人。4篇文獻(xiàn)各研究結(jié)果異質(zhì)性 I2=36 %，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示W(wǎng)MD=0.01(95 %CI：0.00，0.01)(P=0.01)，兩組治療6個月后的骨密度T值合并效應(yīng)的組間比較差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，治療6個月后，治療組改善骨密度T值的情況優(yōu)于對照組。見圖3。

圖3 兩組治療后6個月的骨密度T值比較Fig.3 Comparison of bone mineral density T value between the two groups after 6 months treatment

2.4.4兩組治療后臨床療效的評分情況比較：(1)兩組治療后1個的VAS評分比較：3篇文獻(xiàn)均報道了治療1個月后的VAS評分，納入研究總?cè)藬?shù)為209人，其中治療組(PKP+中藥)106人，對照組103人。3篇文獻(xiàn)的VAS評分的異質(zhì)性I2=65%，存在中等程度的異質(zhì)性(50 %≤I2≤75 %)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，合并后的Meta分析結(jié)果顯示SMD=-0.27，(95 %CI：-0.54，0.01)(P=0.05)，說明兩組在治療后1個月的VAS疼痛評分無顯著的差異，即說明兩組的治療方式在治療一個月后對于改善OVCF患者術(shù)后疼痛上無顯著差異，見圖4。

圖4 治療后1個月兩組VAS比較Fig.4 Comparison of VAS between the two groups after 1 month treatment

(2)兩組治療后3個月的VAS評分比較：本次納入研究共有3篇文獻(xiàn)均報道了治療3個月后的VAS評分，納入研究總?cè)藬?shù)為236人，其中治療組(PKP+中藥)118人，對照組118人。3篇文獻(xiàn)各研究結(jié)果之間具有同質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，合并后的Meta分析結(jié)果顯示W(wǎng)MD=-0.23，(95 %CI：-0.39，-0.08)(P=0.04)，兩組治療后3個月的VAS評分合并效應(yīng)的組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組治療3月后，治療組在改善OVCF患者VAS評分上優(yōu)于對照組。見圖5。

圖5 兩組治療后3個月VAS評分比較Fig.5 Comparison of VAS scores between the two groups after 3 months treatment

(3)兩組治療后1個月的ODI評分比較：本次納入研究共有3篇文獻(xiàn)均報道了治療1個月后的ODI評分，納入研究總?cè)藬?shù)為206人，其中治療組(PKP+中藥)103人，對照組103人。3篇文獻(xiàn)各研究結(jié)果之間具有同質(zhì)性(I2=0 %)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示W(wǎng)MD=-0.72，(95 %CI：-1.86，0.42)(P=0.21)，兩組治療后1個月的ODI評分合并效應(yīng)的組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩組在治療后1個月的ODI評分無差異，即說明兩組治療1月后，治療組與對照組相比較在改善ODI評分的療效上無差異。

(4)兩組治療后3個月的ODI評分比較：有3篇文獻(xiàn)均報道了治療3個月后的ODI評分，納入研究總?cè)藬?shù)為211人，其中治療組(PKP+中藥)107人，對照組104人。3篇文獻(xiàn)各研究結(jié)果之間具有同質(zhì)性(I2=0 %)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示W(wǎng)MD=-4.34，(95 %CI：-5.32，-3.35)，P<0.001)，兩組治療3月后，治療組在改善ODI評分的療效上優(yōu)于對照組。

2.5 敏感性分析

對納入研究文獻(xiàn)各結(jié)局進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)局指標(biāo)，逐一剔除后，結(jié)果顯示與剔除前的結(jié)果一致，說明本研究結(jié)果可靠性較好。

3 討論

3.1 中藥內(nèi)服治療OVCF的規(guī)律探討

3.1.1運用滋補肝腎法的中藥內(nèi)服治療OVCF的探討：關(guān)于滋補肝腎法，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝主筋，腎主骨，OCVF患者肝腎漸虛，運用滋補肝腎的治療方法能培本固元。鄧阿黎等[20]研究采用滋補肝腎的方法運用復(fù)方中藥對去卵巢骨質(zhì)疏松模型的大鼠進(jìn)行治療，通過觀察模型的子宮濕重、臟器指數(shù)及骨組織解剖形態(tài)的變化，得出結(jié)果分析認(rèn)為滋補肝腎等復(fù)方中藥可以減少大鼠模型的骨量丟失和延緩大鼠模型的骨結(jié)構(gòu)退化。李恩等[21]利用人工實驗所誘發(fā)的骨質(zhì)疏松模型為研究對象，然后運用補腎方藥對模型進(jìn)行治療研究，結(jié)果顯示補腎方藥可以提高骨模型組織的雌激素受體的表達(dá)能力，從而提高模型的雌激素的水平，從而有利于調(diào)節(jié)雌激素對骨代謝調(diào)節(jié)作用的敏感性，最終增加大鼠模型的骨密度。另外李燁等[22]還系統(tǒng)的研究了滋補肝腎類中藥在抗OP的有效成分及其藥理機(jī)制。

3.1.2運用活血化瘀法的中藥內(nèi)服治療OVCF的探討：OVCF患者骨折后，筋傷骨斷，血溢脈外，阻礙氣血津液的流通，應(yīng)用活血化瘀的方法可以達(dá)到祛瘀止痛功效，亦可達(dá)到瘀去新生的功效。劉瑩等[23]采用活血化瘀的方法認(rèn)為補腎活血方具有緩解OP患者的疼痛，提高骨密度T值，降低血磷、血鈣等療效。蔡輝等[24]系統(tǒng)闡述了單味活血中藥治療OP的實驗研究進(jìn)展，得出結(jié)論認(rèn)為活血化瘀類的中藥在治療OP時上具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多通路等特點。陳澤華等[25]還根據(jù)目前的臨床研究報道系統(tǒng)的闡述了活血化瘀法治療OP的可行性。陳葉飛等[26]根據(jù)結(jié)合國內(nèi)外治療OP的臨床和實驗研究報道進(jìn)一步研究OP與血管生成機(jī)制間的關(guān)系，他系統(tǒng)回顧分析了活血化瘀法防治骨質(zhì)疏松癥的機(jī)理，最終他發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥與血管生成之間存在著一定的聯(lián)系。具體的研究方面，劉劍剛等[27]研究骨碎補總黃酮的活血化瘀作用機(jī)制，分析得出結(jié)論認(rèn)為骨碎補總黃酮具有抑制血小板聚集、改善微循環(huán)血流，對骨血液的微循環(huán)障礙還具有防治作用，另外還具有升高血鈣和改善大鼠模型骨密度的作用。

3.1.3運用健脾益氣法的中藥內(nèi)服治療OVCF的探討：脾胃為水谷之海，氣血生成之源，肝腎不足為OP病機(jī)之本，肝腎充足則為筋骨強盛之本，而后天脾胃之氣充足則可有助于水谷精微化生氣血從而濡養(yǎng)筋骨，如此則可進(jìn)一步增強筋骨強度。目前臨床研究的健脾益氣法治療OVCF多從發(fā)生機(jī)制及臨床療效等方面進(jìn)行研究，當(dāng)前的中藥治療OVCF的報道在闡述機(jī)制和臨床療效等方面均有所涉及。趙雪圓等[28]運用益氣健脾中藥膏方治療OP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)療益氣健脾中藥膏方在可以改善脾虛型OP患者平衡能力及骨密度。尹君等[29]還系統(tǒng)的從傳統(tǒng)認(rèn)識、現(xiàn)代研究方面論證了健脾法治療OP的可行性及中藥性。得出結(jié)論認(rèn)為健脾法是治療老OP的重要方法。曲建鵬等[30]采用溫陽健脾推拿法聯(lián)合藥物治療OP患者腰背痛的情況，最終獲得了很好的臨床療效。

3.2 本次Meta分析的局限性

本研究存在諸多局限性，具體表現(xiàn)在以下幾個方面。①受到語種的限制，本次納入的文獻(xiàn)檢索范圍僅限于中英文，因此存在一定的選擇偏倚；納入的目前已發(fā)表的文獻(xiàn)，存在一定的出版偏倚；②本研究納入的部分文章，根據(jù)Jadad評分項目指標(biāo)，在分配隱藏、盲法等方面的實施存在一定局限性，因此可能會影響研究結(jié)果的可靠性，存在一定的實施偏倚；③本研究納入的15篇文獻(xiàn)療效指標(biāo)并不完全統(tǒng)一，難以將15篇文獻(xiàn)全部進(jìn)行Meta分析，可能致使本文研究的結(jié)局指標(biāo)分析不夠全面；④在納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗方面，對本次納入的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并時，部分研究存在中等程度的異質(zhì)性，當(dāng)合并分析時勢必會影響到結(jié)果的可靠性[31]。要解決上述局限性，需要今后更多高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照實驗的研究報道和相關(guān)學(xué)者進(jìn)一步從循證醫(yī)學(xué)的角度進(jìn)行系統(tǒng)評價。