沈敏 金冬冬 龐秋穎 陳軒

1.蘇州市第九人民醫(yī)院產(chǎn)科，江蘇 蘇州 215200 2.蘇州市第九人民醫(yī)院檢驗科，江蘇 蘇州 215200

甲狀腺功能亢進癥簡稱“甲亢”，是臨床常見內(nèi)分泌疾病，多數(shù)患者因癥狀輕微而忽略。然而，甲亢發(fā)生在妊娠期，除了易引起胎盤早剝、妊娠高血壓等并發(fā)癥[1]，同時干擾孕婦的宮內(nèi)環(huán)境和內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)功能，影響胎兒發(fā)育[2]。骨骼發(fā)育與甲狀腺疾病密切相關(guān)[3]，胎兒期是骨骼發(fā)育的初始階段，母體內(nèi)甲狀腺素水平異常，會導(dǎo)致新生兒骨密度不足，增加新生兒出生后的自發(fā)性骨折風(fēng)險，甚至影響兒童期骨骼發(fā)育，增加成年后身材矮小與骨質(zhì)疏松風(fēng)險。然而，目前關(guān)于妊娠合并甲亢而導(dǎo)致新生兒骨密度不足的影響因素確鮮有報道。本研究分析在我院產(chǎn)檢與分娩的妊娠合并甲亢孕婦及其所產(chǎn)新生兒臨床資料，旨在找出妊娠合并甲亢對新生兒骨密度的影響因素，以為臨床提供參考。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2016年5月至2020年2月在我院產(chǎn)檢并分娩的180名妊娠合并甲亢母親(甲亢組)和妊娠期正常并分娩的180名母親(對照組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①甲亢產(chǎn)婦符合《2017年妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中的妊娠期甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡20～35歲；③孕前無甲狀腺疾病、骨質(zhì)疏松史；④足月生產(chǎn)；⑤丈夫體健，無骨質(zhì)疏松病史；⑥有新生兒出生第3天骨密度檢測結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎、肝等重要臟器功能不全者；②合并高血壓、糖尿病、先天性心臟??；③多胎妊娠；④患有骨代謝疾病者；⑤輔助生殖技術(shù)受孕者；⑥合并生殖道炎癥或其他可引起不良妊娠結(jié)局疾?。虎邩O低出生體重或低蛋白血癥新生兒。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1骨密度檢測：采用以色列陽光醫(yī)療公司生產(chǎn)的Sunlight omnisense 7000 型超聲骨密度分析儀檢測新生兒出生第3天的骨密度情況，測量點為新生兒脛骨中1/3 段內(nèi)側(cè)面骨密度，記錄沿骨軸傳播的超聲波速度(SOS值)，根據(jù)系統(tǒng)測算出的新生兒SOS值與同齡同性別人群的平均值標(biāo)準(zhǔn)差(Z值)。當(dāng)Z值<-1表示新生兒骨密度異常，Z值>-1表示新生兒骨密度正常。

1.2.2資料收集：收集所有妊娠期合并甲亢孕婦的臨床資料，包括年齡、家庭收入、生育史、孕期增重情況、孕期戶外活動情況、孕期是否規(guī)律補鈣、孕期是否規(guī)律補充維生素D、分娩方式以及孕中期(孕24～26周)的血清鈣水平、堿性磷酸酶(ALP)、骨鈣素(OC)、25-羥基維生素D(25-OH-VD3)等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及新生兒骨密度情況的比較

甲亢組年齡、孕周、生育史與對照組的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。甲亢組所產(chǎn)新生兒骨密度不足發(fā)生率為27.22 %(49/180)顯著高于對照組的7.78 %(14/180)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料及其新生兒骨密度比較

2.2 妊娠合并甲亢母親所娩新生兒骨密度的單因素分析

單因素分析顯示，孕期日均戶外活動、孕期是否規(guī)律補鈣、孕期是否規(guī)律補維生素D及血清鈣、血清OC、血清ALP指標(biāo)與妊娠合并甲亢母親所娩新生兒骨密度度不足相關(guān)(P<0.05)，見表2。

2.3 血清鈣、OC及ALP指標(biāo)預(yù)測新生兒骨密度的ROC曲線分析

妊娠合并甲亢孕婦的血清鈣、OC及ALP指標(biāo)預(yù)測新生兒骨密度的的AUC面積分別為0.878、0.797、0.673，以最大約登指數(shù)計算出AUC面積對應(yīng)的截斷值、靈敏度、特異性，見圖1、表3。

圖1 血清鈣、OC、ALP指標(biāo)預(yù)測新生兒骨密度的ROC曲線分析Fig.1 ROC curve analysis of serum calcium, OC, ALP to predict neonatal bone mineral density

2.4 影響妊娠合并甲亢母親所娩新生兒骨密度的Logistic分析

將表2分析中具有統(tǒng)計學(xué)差異的特征作為自變量，結(jié)合表3截斷值，進行賦值 [孕期日均戶外活動(0= ≥ 1 h；1=<1 h)、孕期規(guī)律補鈣(0=否；1=是)、孕期規(guī)律補充維生素D(0=否；1=是)、血清鈣(0= ≥ 2.45 mmol/L；1=<2.45 mmol/L)、血清OC(0= ≥ 6.20 μg/L；1=<6.20 μg/L)、血清ALP(0= ≥ 171.47 μ/L；1=<171.47 μ/L)]，以新生兒是否發(fā)生骨密度不足作為因變量，進行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，孕期日均戶外活動<1 h、未規(guī)律補鈣、未規(guī)律補充維生素D、血清鈣<2.45 mmol/L、血清OC<6.20 μg/L、血清ALP<171.47 μ/L是妊娠合并甲亢母親所娩新生兒骨密度不足的影響因素(P<0.05)，見表4。

表2 妊娠合并甲亢母親所娩新生兒骨密度的單因素分析Table 2 Univariate analysis of bone mineral density of newborns by pregnant mothers with

表3 血清鈣、OC、ALP指標(biāo)的ROC曲線分析結(jié)果

表4 影響妊娠合并甲亢母親所娩新生兒骨密度的Logistic分析

3 討論

甲亢是女性妊娠期合并癥中不易被識別的一種慢性病，該疾病可影響胎兒生長發(fā)育，尤其是骨質(zhì)發(fā)育，因為胎兒期是骨骼發(fā)育與骨量堆積的初始階段。本文發(fā)現(xiàn)妊娠合并甲亢母親所產(chǎn)新生兒骨密度不足發(fā)生率為27.22 %，顯著高于妊娠期正常孕婦所產(chǎn)新生兒骨密度不足的7.78 %，提示妊娠合并甲亢母親新生兒骨密度不足發(fā)生率高。新生兒骨密度不足有可能決定其一生的骨骼健康狀況，找出其影響因素，利于臨床采取措施，提高生產(chǎn)質(zhì)量。

造成新生兒骨密度不足因素有很多，如孕婦戶外活動、身體營養(yǎng)狀況、孕婦骨代謝情況等[5-6]。本文發(fā)現(xiàn)孕期日均戶外活動<1 h是妊娠合并甲亢母親新生兒骨密度不足的影響因素。部分孕婦過多時間居于室內(nèi)，缺少戶外活動，日照時間不足，不利于維生素D合成。維生素D缺乏會導(dǎo)致鈣磷沉積不足，影響骨礦物質(zhì)累積，進而影響胎兒骨質(zhì)發(fā)育。孕期適量戶外活動，利于維持良好的骨礦物質(zhì)[7]，因為肢體運動所產(chǎn)生的生物學(xué)應(yīng)力因素對骨礦物質(zhì)生成有促進作用。

鈣和維生素D是骨形成的必要營養(yǎng)成分，而母體骨鈣儲庫與鈣攝入所共同構(gòu)建鈣平衡體系參與胎兒所需鈣的供給，對胎兒骨質(zhì)發(fā)育極為重要。有研究表明孕期營養(yǎng)素尤其鈣和維生素D攝入與其子代骨健康有顯著相關(guān)[8]。本文發(fā)現(xiàn)孕期未規(guī)律補鈣和維生素D、血清鈣<2.45 mmol/L是妊娠合并甲亢母親所娩新生兒骨密度不足的影響因素。胎兒對鈣攝取主要來源母體，但對合并甲狀腺疾病孕婦而言，母體甲狀腺素過量，其可促進蛋白質(zhì)分解，致代謝亢進，引起鈣磷代謝紊亂[9]，造成負鈣平衡，出現(xiàn)骨高轉(zhuǎn)換性，使骨鈣丟失。過多甲狀腺素還可經(jīng)胎盤、乳汁轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)[10]，使胎兒體內(nèi)甲狀腺素增高，干擾胎兒骨質(zhì)發(fā)育。母體甲狀腺素過量還會加快胃腸蠕動，減少腸中鈣吸收，使母體鈣含量降低。孕期母體血容量擴張，腎小球濾過率增加，在一定程度上也造成母體鈣水平下降，使胎兒能獲取的鈣量減少，進而影響胎兒骨質(zhì)發(fā)育。補鈣在一定程度上能平衡甲狀腺素水平，穩(wěn)定細胞膜，控制膜離子通透性，降低鈣離子流失。中國營養(yǎng)學(xué)會修訂的“孕期婦女膳食指南”中推薦孕婦孕期每日鈣補充量應(yīng)不低于1 000 mg[11]。因此，建議孕婦在孕期規(guī)律補鈣。維生素D在促進機體鈣吸收的發(fā)揮重要作用，對胎兒骨質(zhì)生長發(fā)育也極為重要。但對合并甲亢孕婦而言，其甲狀腺內(nèi)分泌功能紊亂，會造成營養(yǎng)元素(鈣、維生素D)丟失嚴(yán)重，僅依靠日常膳食，難以滿足孕婦和胎兒對營養(yǎng)元素的雙重需求，從而會影響胎兒骨質(zhì)發(fā)育。因此，孕期適當(dāng)補充維生素D，確保母體維生素D含量充足極為重要。有文獻提到，補充劑量可根據(jù)“中華醫(yī)學(xué)會在2008年及2010年均頒布的孕婦孕期維生素D建議”補充量400～1000 IU/d[12]。另外維生素D還可依靠紫外線照射吸收，孕期戶外活動，也能攝取部分維生素D。故臨床應(yīng)檢測孕婦維生素D含量，結(jié)合實際情況，合理建議孕婦補充維生素D。

本文發(fā)現(xiàn)孕期血清OC<6.20 μg/L、血清ALP<171.47 μ/L是妊娠合并甲亢母親所娩新生兒骨密度不足的影響因素。OC可以反映新形成的成骨細胞活躍狀態(tài)[13]，并具有抑制異常羥磷灰石結(jié)晶形成和維持骨正常礦化速率作用。OC羥基化后，與鈣離子有較強的親和力[14]，對骨形成有調(diào)節(jié)作用。ALP與骨鈣化關(guān)系密切，成骨細胞中的ALP可通過合成磷酸來作用鈣質(zhì)，并以此形成磷酸鈣沉積于骨內(nèi)，增強骨密度[15]。胎兒骨骼生長發(fā)育所需ALP與OC主要來源母體，若母體血清ALP與OC不足，將無法滿足胎兒骨骼生長需求，便可造成胎兒骨密度降低。因此，臨床上應(yīng)定期監(jiān)測孕產(chǎn)婦的血清ALP、OC指標(biāo)，對血清ALP、OC指標(biāo)異常下降的孕婦，應(yīng)采取相應(yīng)相關(guān)干預(yù)措施。

綜上，孕期缺少戶外活動、孕期未規(guī)律補鈣和維生素D、血清鈣、OC、ALP水平低是妊娠合并甲亢母親所娩新生兒骨密度不足的影響因素。臨床上應(yīng)鼓勵孕婦適當(dāng)戶外活動，規(guī)律補鈣和維生素D，定期監(jiān)測孕婦的骨代謝指標(biāo)。