井媛媛謝雁鳴姜俊杰支英杰

中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMOP)是臨床常見病。人體變老、卵巢功能減退、雌激素降低，導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)，影響降鈣素的分泌，成骨細(xì)胞骨形成的速度比破骨細(xì)胞骨吸收的速度慢，骨組織由此出現(xiàn)退行性結(jié)構(gòu)改變，骨量快速減少，骨骼脆度相對增加，發(fā)生骨疼痛、變形，嚴(yán)重時甚至導(dǎo)致骨折[1]。近年來臨床常用西藥有唑來膦酸、阿侖膦酸等，但是不良反應(yīng)較多，有些藥物如阿侖膦酸鈉若長期服用會導(dǎo)致患者肌肉和關(guān)節(jié)的疼痛[2]。與此相比，中醫(yī)藥在治療PMOP方面，效果較好，不良反應(yīng)較少，有一定的優(yōu)勢。PMOP類似于中醫(yī)的“骨痿”，原因在腎，腎主骨，腎精減少，骨骼失去營養(yǎng)，易出現(xiàn)骨軟，骨折等癥狀。腎精不足，氣血虧虛，風(fēng)寒濕等邪氣趁虛而入，引起肌肉、骨骼疼痛。獨(dú)活寄生湯的通脈絡(luò)、祛風(fēng)濕功效較好，同時又能滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)充氣血，對PMOP有一定的治療作用。目前尚無針對獨(dú)活寄生湯治療PMOP的系統(tǒng)評價，因此，本研究立足于已公開發(fā)表的有關(guān)獨(dú)活寄生湯治療PMOP的隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)，對獨(dú)活寄生湯治療PMOP的有效安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價和Meta分析，以期為臨床用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型：公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.1.2研究對象：處于絕經(jīng)期并被按照世衛(wèi)組織標(biāo)準(zhǔn)診斷為骨質(zhì)疏松癥的女性。具體是采用雙能X線吸收法測量，骨密度值降低等于或超過同性別、種族健康成人的骨峰值2.5個標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松。

1.1.3干預(yù)措施：試驗(yàn)組只用獨(dú)活寄生湯，或在對照組常規(guī)療法上結(jié)合使用獨(dú)活寄生湯(不限于劑量、方法、劑型和療程)；對照組采用常規(guī)治療。常規(guī)治療包括雙膦酸鹽類、激素調(diào)節(jié)類、降鈣素類及骨健康補(bǔ)充劑(維生素D和鈣劑)等相關(guān)指南[3]推薦的藥物。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)：骨密度(bone mineral density, BMD)、血清鈣(serum calcium , Ca)、雌二醇(estradiol, E2)、臨床療效。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索和篩選

檢索CNKI、萬方、維普、Sinomed和Medline數(shù)據(jù)庫。時間從建庫日期到2020年2月。中文檢索詞：獨(dú)活寄生湯、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。英文檢索詞：osteoporosis、postmenopausal osteoporosis、duhuojishengtang。檢索結(jié)果以題錄形式導(dǎo)入 Note Express 軟件。雙人分別獨(dú)立對文獻(xiàn)按照納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，雙方意見不統(tǒng)一時由第三方判斷。按照上述檢索策略進(jìn)行檢索，結(jié)果從CNKI獲得9篇、從萬方獲得10篇、從維普獲得3篇、從Sinomed獲得9篇、從Medline中未獲得文獻(xiàn)。以上文獻(xiàn)共31篇，經(jīng)Note Express 軟件查重后刪除重復(fù)文獻(xiàn)17篇。閱讀摘要或全文，對照納排標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)全部符合。因此，最終納入中文文獻(xiàn)14篇。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature filtering flow chart

1.4 偏倚風(fēng)險評估方法

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險評價工具(version 5.3.5)，通過以下7項(xiàng)內(nèi)容對研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，分別是：是否采用隨機(jī)生成法、分配隱匿、實(shí)施雙盲、結(jié)果盲法、數(shù)據(jù)結(jié)果完整、發(fā)表偏倚及其他偏倚。用“高”、“低”、“不確定”評價各項(xiàng)的偏倚風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)的分析由revman5.3軟件完成。異質(zhì)性檢驗(yàn)的I2<50 %時，說明數(shù)據(jù)同質(zhì)性較好，運(yùn)用固定效應(yīng)模型方法進(jìn)行分析，若I2>50 %，說明數(shù)據(jù)間差異較大，可以采用敏感性或亞組分析，剔除其中異質(zhì)性較大的研究，再進(jìn)行Meta分析。剔除的研究則做描述性分析。二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)進(jìn)行評價，按95 %可信區(qū)間(confidence interval，CI)計算結(jié)果為統(tǒng)計量。連續(xù)性變量采用平均差(mean difference，MD)進(jìn)行連續(xù)性評價，按95 %的可信區(qū)間計算結(jié)果為統(tǒng)計量。用漏斗圖分析結(jié)局指標(biāo)超過10篇的文獻(xiàn)是否有發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征

2.1.1研究對象：納入14篇文獻(xiàn)中，有4篇[4-7]文獻(xiàn)是三組比較，將三組拆分成兩兩比較，分別命名為A、B，結(jié)果共納入18項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)。其中，樣本量最小的60例，最大的210例，總數(shù)1 426例，分別為試驗(yàn)組713例，對照組713例。見表1。

2.1.2干預(yù)措施：干預(yù)措施分為兩種類型，分別是獨(dú)活寄生湯vs常規(guī)治療、獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療vs常規(guī)治療。前者包括7項(xiàng)研究[4-8,11,13]，后者包括11項(xiàng)研究[4-7,9-10,12,14-17]。常規(guī)治療中包括唑來膦酸，鈣爾奇D，阿侖膦酸鈉片。見表1。

2.1.3結(jié)局指標(biāo)：18項(xiàng)研究中，有17項(xiàng)研究[4-8,10-17]報告了臨床有效率，14項(xiàng)研究[4,6-9,11-12,14-17]報告了腰椎骨密度，2項(xiàng)研究[12,16]報告了股骨骨密度(Ward三角)，12項(xiàng)研究[4,6-9,11,15-17]報告了雌二醇，3項(xiàng)研究[15-17]報道了血清鈣。見表1。

表1 納入研究基本特征Table 1 Basic information included in the studies

2.2 偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

14篇文獻(xiàn)中，7篇文獻(xiàn)提到了隨機(jī)生成法，1篇為高偏差方法，其余6篇為低偏差方法；所有文獻(xiàn)均未說明是否分配隱匿、是否采用雙盲的方法，均未說明結(jié)局評估是否采用盲法；所有文獻(xiàn)均無脫落病例，都有完整的結(jié)局報告；所有文獻(xiàn)都未說明有無選擇性發(fā)表，均不清楚有無其他偏倚。對納入的研究方法學(xué)質(zhì)量評價見圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險評估Fig.2 Risk of bias assessment in the studies

2.3 療效分析

2.3.1臨床有效率：17項(xiàng)研究[4-8,10-17]報告了臨床有效率，將每項(xiàng)研究的有效率根據(jù)有效和無效進(jìn)行二分類的轉(zhuǎn)化，其中有效包括“顯效”、“有效”、“緩解”三個程度，無效即為無效。

對照方式為獨(dú)活寄生湯vs常規(guī)治療中，有7項(xiàng)研究[4-8,11,13]涉及了該指標(biāo)，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，得出結(jié)果P=0.06，I2=50 %，異質(zhì)性略大，對以上研究數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析，刪除其中差異性較大的1項(xiàng)研究[8]，得出異質(zhì)性結(jié)果為P=0.27，I2=22 %，異質(zhì)性結(jié)果較小。運(yùn)用固定效應(yīng)模型方法分析后得到結(jié)果為RR=1.05，95 %CI(0.97～1.13)，P=0.25，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明在提高臨床有效率方面，獨(dú)活寄生湯可能與常規(guī)治療的療效相當(dāng)，見圖3。對未納入合成的一項(xiàng)研究進(jìn)行描述性分析，劉尚智等[8]對獨(dú)活寄生湯和阿侖膦酸鈉片在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的臨床作用進(jìn)行了比較，分析后結(jié)果為RR=1.45，95 %CI(1.11～1.91)，P=0.007，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明獨(dú)活寄生湯組的臨床有效性可能比阿侖膦酸鈉片組高。

圖3 獨(dú)活寄生湯vs常規(guī)治療的臨床有效率分析Fig.3 Clinical efficiency analysis of Duhuojishengtang vs routine treatment

對照方式為獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療vs常規(guī)治療中，包括10項(xiàng)研究[4-7,10,12,14-16]，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，得出結(jié)果P<0.000 01，I2=78 %，異質(zhì)性略大，敏感性分析后刪除其中差異性較大的1項(xiàng)研究[6]，得出異質(zhì)性結(jié)果為P=0.18，I2=30 %，異質(zhì)性比較小。運(yùn)用固定效應(yīng)模型方法分析，結(jié)果RR=1.36，95 %CI(1.27～1.46)，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療在臨床有效率上比單純的常規(guī)治療有一定的優(yōu)勢。見圖4。

圖4 獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療vs常規(guī)治療的臨床有效率分析Fig.4 Clinical efficiency analysis of Duhuojishengtang + routine treatment vs routine treatment

2.3.2骨密度：腰椎骨密度：對照方式為獨(dú)活寄生湯vs常規(guī)治療中，包括5項(xiàng)研究[4,6-8,11]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P<0.000 01，I2=97 %，異質(zhì)性略大，敏感性分析后刪除其中差異性較大的3項(xiàng)研究[6,8,11]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.61，I2=0 %，異質(zhì)性較小，固定效應(yīng)模型方法分析結(jié)果MD=-0.02，95 %CI(-0.06～0.02)，P=0.30，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明在提高腰椎骨密度的臨床效果方面，獨(dú)活寄生湯與常規(guī)治療比較，可能療效相當(dāng)，見圖5。未納入合成的3項(xiàng)研究[6,8,11]運(yùn)用描述性分析，劉尚智等[8]比較了獨(dú)活寄生湯與阿侖膦酸鈉片治療PMOP患者后，腰椎骨密度水平的變化。對原始數(shù)據(jù)采用Meta分析方法，得出結(jié)果，MD=0.55，95 %CI(0.47～0.63)，P<0.000 01，兩組數(shù)據(jù)通過比較結(jié)果來看，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。向科明等[6]和王少鋒等[11]分別比較了獨(dú)活寄生湯與唑來膦酸治療PMOP患者后腰椎骨密度水平的變化，對原始數(shù)據(jù)采用Meta分析方法，分別得出結(jié)果，MD=0.17，95 %CI(0.14～0.19)，P<0.000 01；MD=0.28，95 %CI(0.24～0.32)，P<0.000 01，兩組數(shù)據(jù)通過比較結(jié)果來看，差異都有統(tǒng)計學(xué)意義。說明獨(dú)活寄生湯提高腰椎骨密度水平的療效可能優(yōu)于常規(guī)治療。

圖5 獨(dú)活寄生湯vs常規(guī)治療的腰椎骨密度分析Fig.5 Lumbar vertebral bone density analysis of Duhuojishengtang vs routine treatment

對照方式為獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療vs常規(guī)治療包括9項(xiàng)研究[4,6-7,9,12,14-17]，運(yùn)用異質(zhì)性檢驗(yàn)方法后得出結(jié)果為P<0.000 01，I2=98 %，剔除其中差異性較大的3項(xiàng)研究[6,9,12]，得出異質(zhì)性結(jié)果為P=0.44，I2=0 %，異質(zhì)性小。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果MD=0.56，95 %CI(0.53～0.59)，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療組在提高患者骨密度方面療效可能優(yōu)于常規(guī)治療組，見圖6。沒有納入合成的3項(xiàng)研究[6,9,12]進(jìn)行描述性分析，向科明等[6]和閆華瓊等[9]分別比較了獨(dú)活寄生湯+唑來膦酸與唑來膦酸治療PMOP患者后的骨密度變化，對原始數(shù)據(jù)采用Meta分析方法，結(jié)果分別顯示MD=0.39，95 %CI(0.37～0.41)，P<0.000 01；MD=0.47，95 %CI(0.55～0.71)，P<0.000 01。湯立軍等[12]比較了獨(dú)活寄生湯+鈣爾奇D與鈣爾奇D治療PMOP患者后的骨密度含量變化，對原始數(shù)據(jù)采用Meta分析方法，結(jié)果顯示MD=0.07，95 %CI(0.03～0.11)，P=0.001 0。以上數(shù)據(jù)通過比較結(jié)果來看，結(jié)果都有統(tǒng)計學(xué)意義。說明在提高患者骨密度方面，獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療可能優(yōu)于常規(guī)治療。

圖6 獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療vs常規(guī)治療的腰椎骨密度分析Fig.6 Lumbar vertebral bone density analysis of Duhuojishengtang + routine treatment vs routine treatment

髖骨密度：髖骨密度主要是指Ward三角區(qū)的骨密度。對照方式為獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療vs常規(guī)治療有2項(xiàng)研究[12,16]，異質(zhì)性檢驗(yàn)后，得出結(jié)果P=0.06，I2=71 %，異質(zhì)性較大，進(jìn)行描述性分析。湯立軍等[12]與冉金偉等[16]分別比較了獨(dú)活寄生湯+鈣爾奇D與鈣爾奇D治療PMOP患者后的髖骨密度變化，對原始數(shù)據(jù)采用Meta分析方法，結(jié)果分別顯示MD=0.55，95 %CI(0.11～1.0)，P=0.02；MD=0.99，95 %CI(0.61～1.37)，P<0.000 01。兩組數(shù)據(jù)通過比較結(jié)果來看，差異都具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明在提高髖骨密度方面，獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療可能優(yōu)于常規(guī)治療。

2.3.3雌二醇：對照方式為獨(dú)活寄生湯vs常規(guī)治療包括5項(xiàng)研究[4,6-8,11]，運(yùn)用異質(zhì)性檢驗(yàn)方法后得到結(jié)果為P<0.000 01，I2=99 %，剔除其中差異性較大的2項(xiàng)研究[8,11]，得出異質(zhì)性結(jié)果為P=0.39，I2=0 %，異質(zhì)性小，固定效應(yīng)模型方法分析結(jié)果，MD=-0.58，95 %CI(-1.54～0.38)，P=0.24，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在提高雌二醇水平方面，獨(dú)活寄生湯可能與常規(guī)治療療效相當(dāng)，見圖7。

圖7 獨(dú)活寄生湯 vs常規(guī)治療的雌二醇分析Fig.7 Estradiol analysis of Duhuojishengtang vs routine treatment

對照方式為獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療vs常規(guī)治療包括7項(xiàng)研究[4,6-7,9,15-17]，運(yùn)用異質(zhì)性檢驗(yàn)方法，得出結(jié)果為P<0.000 01，I2=93 %，刪除差異性較大的1項(xiàng)研究[9]后，得到異質(zhì)性結(jié)果為P=0.35，I2=10 %，異質(zhì)性比較小。運(yùn)用固定效應(yīng)模型方法分析，結(jié)果MD=16.28，95 %CI(15.64～16.92)，P<0.000 01。兩組數(shù)據(jù)通過比較結(jié)果來看，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療可能在提高雌二醇水平上比常規(guī)治療有一定的優(yōu)勢。見圖8。對剔除的研究進(jìn)行描述性分析[9]，閆華瓊等[9]比較了獨(dú)活寄生湯+唑來膦酸與唑來膦酸治療PMOP患者后的雌二醇水平變化，分析結(jié)果為MD=-0.58，95 %CI(-4.17～3.01)，P=0.75，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。獨(dú)活寄生湯+唑來膦酸組與唑來膦酸組在提高雌二醇水平方面可能療效相當(dāng)。

圖8 獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療vs常規(guī)治療的雌二醇分析Fig.8 Estradiol analysis of Duhuojishengtang + routine treatment vs routine treatment

2.3.4血清鈣：對照方式為獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療 vs常規(guī)治療包含3個研究[15-17]，運(yùn)用異質(zhì)性檢驗(yàn)方法，得出結(jié)果為P=0.14，I2=49 %，差異性較小，運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析后得到結(jié)果為MD=0.22，95 %CI(0.17～0.27)，P<0.000 01，兩組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明在提高血清鈣水平方面，獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療與常規(guī)治療相比，可能具有一定的優(yōu)勢，見圖9。

圖9 獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療vs常規(guī)治療的血清鈣分析Fig.9 Serum calcium analysis of Duhuojishengtang + routine treatment vs routine

2.4 不良反應(yīng)

僅有3項(xiàng)研究[4,7,11]提及輕微的胃腸道反應(yīng)，給予用藥后好轉(zhuǎn)，其中，僅有張鵬貴等[4]的研究說明了獨(dú)活寄生湯組、獨(dú)活寄生湯+唑來膦酸組、唑來膦酸組各有1例輕微不良反應(yīng)，其他2項(xiàng)研究未提及不良反應(yīng)發(fā)生的組別?？傮w可見，獨(dú)活寄生湯有較好的安全性。

2.5 發(fā)表偏倚

各結(jié)局指標(biāo)的研究個數(shù)均未達(dá)到10個，故不進(jìn)行漏斗圖的偏倚評估。

3 討論

3.1 證據(jù)總結(jié)

本系統(tǒng)評價納入14篇文獻(xiàn)，18項(xiàng)研究，總樣本1 426例，試驗(yàn)組713例，對照組713例。7項(xiàng)研究[4-8,11,13]為獨(dú)活寄生湯vs常規(guī)治療，11項(xiàng)研究[4-7,9-10,12,14-17]為獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療vs 常規(guī)治療。18項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)包括了臨床有效率、骨密度、雌二醇、血清鈣。經(jīng)Meta分析，結(jié)果顯示，在提高腰椎、髖部骨密度，血清鈣的療效方面，獨(dú)活寄生湯+常規(guī)治療可能優(yōu)于常規(guī)治療。

3.1.1獨(dú)活寄生湯對提高PMOP患者骨密度水平起到了較好的輔助作用：獨(dú)活寄生湯的創(chuàng)造者是唐代名醫(yī)孫思邈，全方氣血雙補(bǔ)，脾腎同調(diào)，有祛風(fēng)祛邪、除濕通絡(luò)的作用，邪去正安，還可以增強(qiáng)補(bǔ)益肝腎的功效。 腎主骨生髓，肝腎足，筋強(qiáng)骨健，對提高患者骨密度，減輕癥狀具有一定的幫助。

在藥理機(jī)制方面，獨(dú)活寄生湯可通過減少骨吸收、增加骨形成，從而提高骨密度。核因子kβ受體活化子配體[18](receptor activator of NFKB ligand, RANKL)是一種多肽。可激活破骨細(xì)胞分化的信號路徑，加速破骨細(xì)胞成熟，增加骨吸收和骨破壞。骨保護(hù)蛋白(osteoprotegerin, OPG)是一種糖蛋白，通過與RANKL結(jié)合來截斷破骨細(xì)胞的信號通路，抑制其活躍和形成。有學(xué)者將獨(dú)活寄生湯含藥血清作用于大鼠的成骨細(xì)胞[19]，發(fā)現(xiàn)OPG的表達(dá)結(jié)果向上顯著修正，RANKL的表達(dá)結(jié)果被下調(diào)顯著修正。因此，有學(xué)者[20]認(rèn)為獨(dú)活寄生湯可以促進(jìn)OPG表達(dá)，抑制RANKL表達(dá)，阻斷破骨細(xì)胞成熟信號傳達(dá)，減少骨吸收，促進(jìn)成骨細(xì)胞的生長，增加骨生成，達(dá)到治療PMOP的效果。

3.1.2獨(dú)活寄生湯對提高PMOP患者血清鈣水平起到了較好的輔助作用：鈣是人體骨骼的重要組成部分，血鈣僅占人體鈣總量的1 %，其并不能反映骨質(zhì)疏松的程度[21-22]。但是，在治療PMOP方面，藥物可能通過提高血清鈣水平，調(diào)節(jié)血清骨轉(zhuǎn)換水平，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，加速骨形成[23]，達(dá)到治療效果。因此，獨(dú)活寄生湯輔助治療PMOP，其機(jī)制之一可能是提高血清鈣水平。

3.2 局限性

本研究對獨(dú)活寄生湯已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索及分析，但大部分原始研究的方法學(xué)質(zhì)量比較低，只有7項(xiàng)研究提及了隨機(jī)序列生成的方法，所有文獻(xiàn)均未提及盲法，影響了獨(dú)活寄生湯治療骨質(zhì)疏松癥有效證據(jù)質(zhì)量。因此，本研究結(jié)論仍需深入研究加以證實(shí)。建議今后相關(guān)的隨機(jī)對照研究應(yīng)注重方法學(xué)，嚴(yán)格按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計方案，以增強(qiáng)證據(jù)質(zhì)量。

骨質(zhì)疏松癥影響患者生存質(zhì)量，引起疼痛、骨折甚至直接或間接的死亡[24]，因此，是否骨折、是否死亡、生存質(zhì)量是骨質(zhì)疏松癥的重要結(jié)局指標(biāo)。同時，骨鈣素[25]、I型前膠原氨基末端肽[26]等生化指標(biāo)，可以較為敏感地反映骨質(zhì)疏松的程度。骨鈣素是一種非膠原蛋白，靠成骨細(xì)胞合成，調(diào)節(jié)骨鈣水平[27]，其波動變化可反映骨代謝情況。I型前膠原氨基末端肽是I型前膠原所分解的產(chǎn)物，是形成骨組織的重要物質(zhì)之一，血清PⅠNP可以通過I型膠原的合成情況反映骨形成的情況。所以，建議在今后的臨床研究中，納入是否骨折、是否死亡、患者生存質(zhì)量情況，BGP、PⅠNP等結(jié)局指標(biāo)，以進(jìn)一步豐富和完善臨床研究內(nèi)容。