劉佳，程剛

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，重慶 400042

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，5年生存率僅為18%。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的85%以上，15%～20%的患者為早期（TNM）。根治性手術(shù)（肺葉切除術(shù)+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃）是臨床Ⅰ期NSCLC患者的標準治療方法，但由于拒絕手術(shù)或高齡、心肺功能差等原因，近25%的患者不能行肺葉或全肺切除術(shù)。局部肺葉切除術(shù)（楔形切除術(shù)或肺段切除術(shù)）和立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）可供早期NSCLC患者選擇。隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移指術(shù)前CT、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT檢查肺門及縱隔均無可疑淋巴結(jié)，但術(shù)后活檢證實存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是臨床早期NSCLC患者手術(shù)和SBRT局部復(fù)發(fā)的重要因素，預(yù)示著較差的預(yù)后。因此，術(shù)前準確評估是否存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對治療策略的選擇至關(guān)重要。PET/CT可以反映腫瘤病灶的解剖結(jié)構(gòu)和代謝情況，能夠用于區(qū)分淋巴結(jié)的良惡性。本文就PET/CT在NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷中的進展進行綜述。

1 NSCLC的隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

近年來，根治性手術(shù)是早期NSCLC的常用術(shù)式。目前越來越多的淋巴結(jié)陰性NSCLC通過葉下切除術(shù)和選擇性淋巴結(jié)清掃來治療，該治療方法在切除全部腫瘤的同時保留了更多的正常肺組織，明顯降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。一項研究表明，早期NSCLC的肺段切除與肺葉切除比較，在預(yù)后方面無明顯差異，但若存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則必須進行根治性手術(shù)。因此，治療策略的選擇依賴于對早期NSCLC分期的準確評估。部分外科醫(yī)師通過術(shù)中冰凍切片檢查所有特異性縱隔淋巴結(jié)來明確最終分期，但這在臨床上難以實現(xiàn)。早期NSCLC的N分期同時也是內(nèi)科腫瘤實現(xiàn)精準化治療的重點。但由于少數(shù)隱匿性淋巴結(jié)未被檢出，會錯誤地將臨床分期劃分為早期，導(dǎo)致這部分患者的治療被延誤。

目前，淋巴結(jié)分期診斷通過侵入性和非侵入性方法進行，侵入性方法主要包括縱隔鏡檢查和支氣管超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管穿刺，這兩種方法通常在非侵入性分期（包括CT和PET/CT）檢查結(jié)果后進行。盡管侵入性方法一直是縱隔淋巴結(jié)診斷的金標準，但也存在患者不適、費用高和并發(fā)癥多的發(fā)生風(fēng)險，具有一定的局限性。在非侵入性檢查中，與其他影像學(xué)檢查技術(shù)相比，PET/CT在診斷NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有明顯優(yōu)勢。若術(shù)前能夠準確預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，早期NSCLC患者可以直接選擇局部肺葉切除術(shù)，從而減少甚至避免侵入性淋巴結(jié)檢查。同時，可對行SBRT等局部治療的患者進行臨床分期，篩選出隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高?；颊哌M行精準治療，保證最終療效。因此，準確預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于患者選擇個體化的治療策略至關(guān)重要。

2 PET/CT參數(shù)評估NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

2.1 最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）

SUV為病灶對顯像劑的最大攝取值，反映了腫瘤代謝活性水平，是臨床最常用的半定量指標。多名學(xué)者對原發(fā)灶SUV與腫瘤生物學(xué)行為進行研究，結(jié)果表明，SUV可反映腫瘤生物學(xué)侵襲性、病理學(xué)特征和潛在的擴散能力。Takahashi等研究認為，PET/CT對臨床淋巴結(jié)陰性的NSCLC有評估意義和潛在價值，SUV可用于預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，準確度為55%～77%。Miao等通過對360例肺腺癌患者分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶SUV≥3.7為隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，而Kim等納入cN期鱗狀細胞癌患者，證實原發(fā)灶SUV＞8.8為隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。Kaseda等分析246例Ⅰ期NSCLC患者的隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的資料，其中31例出現(xiàn)隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，證實原發(fā)灶SUV＞3.0是隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。Lin等以原發(fā)灶SUV=2.6將284例臨床N期NSCLC患者分為SUV＜2.6組（

n

=100）和SUV≥2.6組（

n

=184），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為1.0%和12.5%；此外，該研究分析了另外151例符合相同納入標準的患者，分為SUV＜2.6組（

n

=50）和 SUV≥2.6組（

n

=101），也得到相似的結(jié)論，隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為4.0%和11.9%，證實原發(fā)灶SUV是隱匿性N期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。

原發(fā)灶SUV較大時，即使PET/CT圖像上未見明確的淋巴結(jié)受累表現(xiàn)，最終的術(shù)后病理也會存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能。多項研究已經(jīng)證實了原發(fā)灶SUV在預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的價值，但截斷值各不相同，可能是因為病理研究類型不同和TNM分期不一致等。同時，SUV受到諸如F-氟代脫氧葡萄糖（F-fluorodeoxyglucose，F(xiàn)-FDG）注射劑量、血糖水平、采集時間間隔等多種因素的影響。為消除這些差異，部分學(xué)者還嘗試應(yīng)用比值的方式來判斷PET/CT在預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價值。Shi等回顧性分析124例N期NSCLC患者的腫瘤原發(fā)灶PET/CT參數(shù)及臨床資料，所有患者術(shù)前均行PET/CT檢查，術(shù)后19例患者病理診斷為隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。通過測量得出原發(fā)腫瘤的SUV、平均標準攝取值（mean standard up take value，SUV）、腫瘤代謝體積（metabolic tumour volume，MTV）、糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）及標準化攝取比（standardized uptake ratio，SUR），SUR分別由腫瘤SUV除以血液SUV（BSUR）或肝臟SUV（L-SUR）得出。在單因素分析中，所有的PET參數(shù)與隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，LSUR受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under the curve，AUC）、靈敏度和陰性預(yù)測值在所有PET參數(shù)中最高（分別為0.778、94.7%和98.4%）。多因素分析結(jié)果顯示，L-SUR是預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，L-SUR對隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效果優(yōu)于其他PET參數(shù)。由此可見，比值法對隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值較好，雖然其具體效果還需要在臨床上進一步驗證，但無疑為今后的研究提供了方向。

2.2 容積參數(shù)

隨著圖像分析圖像軟件的發(fā)展，臨床可以更加快速、準確獲得容積參數(shù)。一些學(xué)者開始探索MTV和代表腫瘤負荷的TLG對隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值。MTV是既定SUV范圍內(nèi)的全部像素的體積，其以腫瘤大小為基礎(chǔ)，能夠更準確地評估腫瘤負荷。SUV代表了腫瘤葡萄糖代謝平均水平，TLG是MTV和SUV的乘積，TLG同時反映了腫瘤的代謝體積和葡萄糖代謝水平。眾所周知，SUV僅能代表病灶攝取示蹤劑最高部分的單一體素的代謝水平。理論上講，反映腫瘤整體代謝水平的容積參數(shù)在反映腫瘤信息方面更具優(yōu)勢。Park等探討直徑＜3 cm的周圍型NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，多因素分析結(jié)果顯示，MTV是隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，而TLG則不是；且MTV一致性指數(shù)為0.763，略高于SUV，是更好的預(yù)測指標。還有學(xué)者回顧性分析215例臨床分期為TNM期的NSCLC患者，證實腺癌與鱗狀細胞癌患者在MTV、TLG方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但MTV是腺癌患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子，MTV、TLG則不是鱗狀細胞癌患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子，這可能與不同的組織學(xué)特征和生物學(xué)行為決定了不同的代謝特征有關(guān)。

目前，MTV的測量方法還存在著較大爭議，尚沒有統(tǒng)一的分割方法。但MTV能較SUV反映更多的腫瘤代謝信息，彌補SUV的不足。多項研究表明，TLG關(guān)系著NSCLC的預(yù)后，但目前TLG并不能很好地預(yù)測NSCLC的隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。這可能與SUV受到多種因素的影響，而TLG是基于SUV所獲得的數(shù)據(jù)，在一定程度上也受到SUV的影響，可能是TLG的局限。Ouyang等引入一個新的指標——TLG，該指標是標準化后的TLG，其計算公式為TLG=MTV×（腫瘤SUV/血液SUV）。在預(yù)測臨床N期肺腺癌隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，TLG的AUC最大，與其他PET參數(shù)相比，是最有力的預(yù)測因素。但標準化后的TLG在NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價值仍需大規(guī)模的前瞻性研究進一步驗證。

3 腫瘤內(nèi)異質(zhì)性

腫瘤內(nèi)異質(zhì)性是惡性腫瘤的一個普遍而重要的特征，代表腫瘤細胞亞群的共存，表現(xiàn)為不同腫瘤細胞的生長速度、侵襲能力和藥物敏感性不同。因此，腫瘤異質(zhì)性對實現(xiàn)腫瘤的精準診治至關(guān)重要。在PET/CT掃描時，腫瘤代謝異質(zhì)因子（heterogeneity factor，HF）可以用來表示腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。通過線性回歸求出每個腫瘤原發(fā)灶SUV40%～80%的體積閾值函數(shù)的導(dǎo)數(shù)（dV/dT）來計算，其導(dǎo)數(shù)的絕對值為HF值。Ouyang等通過單因素和多因素分析215例臨床分期為TNM期的NSCLC患者的病歷資料，結(jié)果顯示，肺腺癌與肺鱗癌患者的HF有明顯差異，且HF是肺鱗癌患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最有力的預(yù)測因子。肺鱗癌患者HF的陰性預(yù)測值、靈敏度和特異度分別為97.1%、88.9%和61.1%。這些結(jié)果均表明，HF對預(yù)測肺鱗癌患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有潛在的臨床價值。但PET掃描上的瘤內(nèi)代謝異質(zhì)性可以用多種方法表示，如紋理特征、均勻密度和累積的橢圓固體數(shù)學(xué)模型SUV體積直方圖，尋找一種高度可行和可重復(fù)性的方法來獲得代表瘤內(nèi)代謝異質(zhì)性的異質(zhì)性參數(shù)是有必要的。目前，HF在預(yù)測NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的研究尚少，有待大樣本研究證實其臨床價值。

4 PET/CT示蹤劑

F-FDG是臨床最常用的顯像劑之一，目前正在努力探索和評價新的顯像劑。新生血管生成對腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移十分重要，整合素αvβ3在NSCLC在新生血管內(nèi)皮細胞表面過表達。FAlfatide是一種新的一步標記整合素αvβ3 PET探針，具有良好的靶向性，合成簡單且省時，目前已成功應(yīng)用于腫瘤新生血管功能成像中。Zhou等的研究表明，F(xiàn)-Alfatide PET/CT顯像診斷NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的靈敏度和特異度，分別為83.9%～100%和78.6%～96.7%，具有潛在的診斷價值。但該項研究納入的患者數(shù)量較少，仍需要大樣本研究進一步證實。Ga-Alfatide Ⅱ是另一種基于αvβ3整合素的示蹤劑，Kang等的研究中，21例接受手術(shù)切除的NSCLC患者中有17例獲得了淋巴結(jié)分期的病理證據(jù)，其中8例患者術(shù)后病理證實為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Ga-Alfatide Ⅱ PET/CT從其中6例患者中檢出23個視覺陽性淋巴結(jié)，但未能識別2個N期陽性淋巴結(jié)。F-FDG在10例患者中檢測到34個淋巴結(jié)，其中7例為真陽性，3例為假陽性，有1例N期陽性患者漏診。該研究表明，在NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷方面，Ga-Alfatide Ⅱ的特異度優(yōu)于F-FDG（100%

vs

66.7%），而F-FDG靈敏度略占優(yōu)勢（87.5%

vs

75.0%）。表明Ga-Alfatide Ⅱ診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度較低，F(xiàn)-FDG更適用于NSCLC患者的分期和治療監(jiān)測。

5 原發(fā)灶≤ 3 cm的局限性和進展

丁重陽等納入244例PET/CT診斷為N期的周圍型小病灶（肺癌原發(fā)灶最大徑1.0～3.0 cm）NSCLC患者，結(jié)果表明，SUV、MTV、TLG均與隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)；多因素分析結(jié)果表明，SUV、MTV是預(yù)測隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，而TLG則不是，但

P

值很接近0.05，因此，TLG的預(yù)測價值尚有待大樣本臨床研究進一步證實。此外，Park等通過測量139例直徑＜3 cm的NSCLC患者原發(fā)灶的SUV、MTV、TLG，所有患者均接受了手術(shù)切除和縱隔淋巴結(jié)清掃，首次分析得出，SUV和基于原發(fā)病灶的體積代謝參數(shù)是小尺寸周圍NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要危險因素，且MTV比其他PET參數(shù)具有更好的預(yù)測效能。但MTV等體積參數(shù)有一個明顯的局限性，盡管該研究中有40例MTV和TLG為0的患者未出現(xiàn)隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但以截斷值計算的體積代謝參數(shù)可能會漏診SUV較低的患者。還有一項針對855例經(jīng)病理證實的NSCLC（病灶直徑≤3.0 cm）患者的回顧性研究，比較術(shù)前F-FDG PET/CT和胸部CT對患者淋巴結(jié)、胸內(nèi)或遠處轉(zhuǎn)移的診斷性能，分析得出，PET/CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度（44.0%

vs

12.0%）明顯高于術(shù)前單獨胸部CT，但特異度（81.5%

vs

97.5%）和準確度（79.9%

vs

93.9%）較胸部CT低（

P

＜0.05），表明PET/CT在術(shù)前檢測病灶直徑≤3.0 cm的亞實性NSCLC患者的淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移方面的效能有限，不能準確發(fā)現(xiàn)任何胸內(nèi)或遠處轉(zhuǎn)移，這可能與腫瘤體積較小時轉(zhuǎn)移率低、假陽性率較高有關(guān)。

6 PET/CT與其他診斷技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用

6.1 紋理分析

隨著PET/CT硬件設(shè)備的改善，PET顯像靈敏度、空間分辨率明顯提高，影像組學(xué)在分析PET圖像紋理中的價值也不斷提高。基于F-FDG PET/CT影像組學(xué)成為近年來腫瘤影像學(xué)一個熱門的研究領(lǐng)域。影像組學(xué)從醫(yī)學(xué)圖像中獲取大量有意義的定量特征，如代謝特征、紋理特征等，由于其非侵入性和捕捉基于3D圖像異質(zhì)性的能力，能更加準確地判斷病灶的性質(zhì)。有學(xué)者對PET/CT檢測并經(jīng)病理活檢證實的336枚淋巴結(jié)進行紋理分析，結(jié)果表明峰度、能量及熵等紋理參數(shù)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組存在明顯差異。這表明，紋理特征可以作為SUV值的補充，有助于更準確地判定隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而有利于提高NSCLC縱隔淋巴結(jié)分期的準確性。

PET/CT影像組學(xué)的研究目前仍然處于起步階段，受到多因素影響，在獲取特征、診斷等方面有待統(tǒng)一標準，還面臨著諸多技術(shù)挑戰(zhàn)，PET/CT紋理分析在預(yù)測NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用還需要進行大量的研究。

6.2 PET/CT聯(lián)合內(nèi)鏡超聲、縱隔鏡

內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下的細針穿刺活檢技術(shù)（endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy，EUS-FNA）和支氣管鏡超聲引導(dǎo)針吸活檢術(shù)（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）在超聲引導(dǎo)下進行操作，保證了其安全性、準確度、靈敏度，通過兩種穿刺技術(shù)相結(jié)合，縱隔內(nèi)絕大多數(shù)淋巴結(jié)均可得到取檢。Hegde等對161例術(shù)前CT和PET/CT均顯示縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性，且病理結(jié)果明確為NSCLC的患者的416個淋巴結(jié)行EBUS-TBNA和EUS-FNA聯(lián)合檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有21例存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中6例（28.57%）有隱匿性N期受累，13例（61.90%）有隱匿性N期受累。但因取材的數(shù)量受到限制以及可能取不到的微小轉(zhuǎn)移灶，其假陰性率較高。對于可切除的NSCLC患者，在PET/CT上懷疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，指南建議在超聲內(nèi)鏡檢查結(jié)果為陰性后行縱隔鏡幫助診斷。Dooms等的一項前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，100例PET/CT與EBUS檢查結(jié)果顯示為cN期的患者中，24例診斷為N期。僅用超聲內(nèi)鏡檢查侵襲性縱隔淋巴結(jié)分期的靈敏度為38%，加上縱隔鏡檢查后靈敏度可提高至73%，陰性預(yù)測值分別為81%和91%。該研究結(jié)果顯示，單純的PET/CT與超聲內(nèi)鏡檢查對cN期肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測靈敏度不能令人滿意，而聯(lián)合確診性縱隔鏡檢查有利于發(fā)現(xiàn)隱匿性縱隔淋巴結(jié)（N期）受累。

隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，存在高危因素的NSCLC患者在治療前的分期過程中，即使PET/CT顯示縱隔淋巴結(jié)陰性，也應(yīng)考慮聯(lián)合超聲內(nèi)鏡甚至縱隔鏡對隱匿性淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移進行探查分期。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，對早期NSCLC進行準確N分期有重要價值，不僅決定著患者的治療方案，還關(guān)系著患者的預(yù)后。評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有侵入性和非侵入性手段，前者比較準確，但有可能造成氣胸、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。隨著PET/CT的不斷發(fā)展，其在診斷NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價值日益凸顯。原發(fā)灶的SUV是預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可靠指標?；赑ET/CT的容積參數(shù)、HF、紋理分析、EBUS-TBNA及EUS-FNA等有創(chuàng)檢查、新的示蹤劑均對隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷有重要意義，但TLG、HF的診斷價值還有待進一步挖掘，且基于體積參數(shù)的評估有可能漏診原發(fā)灶最大徑≤3.0 cm的NSCLC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。深入探究F-FDG PET/CT紋理分析對NSCLC不同病理類型、不同T分期隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值以及技術(shù)因素對紋理參數(shù)測量的影響是實現(xiàn)精準治療的必經(jīng)之路。