李立立，王艷軍

聊城市第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東 臨清 252600

脊髓壓迫是惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，表現(xiàn)為原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移灶壓迫脊髓并產(chǎn)生相應(yīng)脊髓受壓部位的一系列神經(jīng)功能受損癥狀。約10%的腫瘤急癥患者首先表現(xiàn)為脊髓壓迫癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，脊髓壓迫主要發(fā)生于前角部位，如果轉(zhuǎn)移病灶侵犯后側(cè)椎弓，則出現(xiàn)脊髓后部的壓迫，如果轉(zhuǎn)移病灶先侵犯椎間孔，則可產(chǎn)生對(duì)脊髓后外側(cè)的壓迫。惡性腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移最常見的部位是椎體，椎體轉(zhuǎn)移中約20%出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀。晚期腫瘤患者約5%發(fā)生惡性脊髓壓迫癥（malignant spinal cord compression，MSCC）。95%～98%的脊髓壓迫發(fā)生在髓外，稱為轉(zhuǎn)移性脊髓硬膜外壓迫（metastaticepiduralspinalcord compression，MESCC）。MESCC是指在有硬膜外轉(zhuǎn)移瘤的脊柱階段，其椎管內(nèi)的脊柱已被壓迫偏離了正常解剖位置。不同椎體轉(zhuǎn)移出現(xiàn)脊髓壓迫的危險(xiǎn)性有所不同，其中60%～70%發(fā)生在胸段，20%～25%發(fā)生在腰段，10%～15%發(fā)生在頸段。單個(gè)椎體轉(zhuǎn)移發(fā)生脊髓壓迫的概率較高，約40%，幾個(gè)連續(xù)椎體轉(zhuǎn)移占28%，而不連續(xù)多發(fā)椎體轉(zhuǎn)移也占28%。MSCC診斷后患者中位生存期＜6個(gè)月，特別是麻痹癥狀或治療后沒有反應(yīng)的患者生存期更差。本文結(jié)合目前的研究現(xiàn)狀就MSCC的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等相關(guān)問題進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

所有腫瘤均可導(dǎo)致MSCC，在成人腫瘤中發(fā)生率高達(dá)5%～10%，常見于乳腺癌、前列腺癌、肺癌，約占所有病例的2/3，其中乳腺癌占10%～30%，肺癌占14%～25%，前列腺癌占8%～16%，多發(fā)性骨髓瘤占5%～11%，腎癌和霍奇金淋巴瘤各占5%～10%，胃腸道腫瘤占5%，胃癌占1%～2%，膀胱尿路上皮腫瘤占2%。腫瘤轉(zhuǎn)移至脊柱可發(fā)生在3個(gè)位置：硬膜外、硬膜外髓外和髓內(nèi)。絕大多數(shù)脊柱轉(zhuǎn)移發(fā)生在硬膜外，因?yàn)橛材ね馐悄[瘤轉(zhuǎn)移的屏障。產(chǎn)生脊髓壓迫主要是機(jī)械性原因，腫瘤細(xì)胞通過血液到達(dá)椎骨后，種植在血管豐富的骨髓腔中，通常在椎體后部，轉(zhuǎn)移性腫塊破壞了骨皮質(zhì)，導(dǎo)致椎體塌陷，骨碎片移位進(jìn)入硬膜外腔，最終導(dǎo)致脊髓和（或）神經(jīng)根受壓，而原發(fā)性腫瘤的延伸同樣導(dǎo)致椎體骨折、骨折嵌入椎管而壓迫脊髓。同時(shí)局部腫瘤可產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子、前列腺素E2，引起局部脊髓血供下降，進(jìn)一步造成脊髓缺血缺氧，加快導(dǎo)致脊髓神經(jīng)組織的梗死和永久性損傷。

2 臨床表現(xiàn)

不同腫瘤發(fā)生硬膜外轉(zhuǎn)移的部位亦有所不同，一般認(rèn)為與解剖部位及靜脈和淋巴引流有關(guān)。乳腺癌和肺癌往往造成胸段脊髓壓迫，胃腸道腫瘤大多轉(zhuǎn)移至腰骶部，淋巴瘤造成的脊髓壓迫常因腫瘤的局部直接侵犯所致。脊髓壓迫的早期癥狀為背痛，發(fā)生率高達(dá)83%～95%，開始為一側(cè)，呈間歇性，隨著腫瘤的生長，可發(fā)展為雙側(cè)及持續(xù)性，具有明確的壓痛部位，通常與脊髓受累的部位一致。用力或改變體位等任何引起神經(jīng)根受牽拉的情況均可誘發(fā)或加重疼痛。體格檢查病變椎體可能有棘突壓痛或叩痛，常見于硬膜外腫瘤。40%～90%的患者有感覺異常，表現(xiàn)為束帶感、肢體發(fā)麻、燒灼感或針刺感，同時(shí)還可伴有相應(yīng)神經(jīng)根支配的肌力下降和肌肉萎縮。頸髓受壓時(shí)，典型者可出現(xiàn)脊髓半切綜合征，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸肌麻痹等嚴(yán)重并發(fā)癥。當(dāng)脊髓完全受壓后，會(huì)出現(xiàn)感覺消失等神經(jīng)功能障礙，主要表現(xiàn)為自主功能障礙，如尿失禁、尿潴留、便秘或陽痿。大約50%的MSCC患者只有腸或膀胱功能障礙。

3 診斷

MRI是診斷MSCC的金標(biāo)準(zhǔn)，其靈敏度為93%，特異度為97%，陽性預(yù)測值大于95%。如果MRI存在禁忌，可選用CT，如果腦脊液流動(dòng)沒有受阻，CT診斷MSCC的靈敏度和特異度大于90%。CT和MRI檢查可正確顯示椎體和椎旁腫瘤的范圍、對(duì)椎弓根的侵蝕情況以及對(duì)脊髓的壓迫程度，并給臨床治療提供依據(jù)。如果MRI和CT掃描均不可用，X線也可以診斷MSCC，但特異性差。X線片通常只顯示出實(shí)體瘤患者的病變。當(dāng)骨質(zhì)破壞達(dá)50%以上，且直徑達(dá)1.0～1.5 cm時(shí)，才可能形成在X線片上可見的骨轉(zhuǎn)移灶。放射性核素骨掃描（emission computed tomograph，ECT）常可確定椎體轉(zhuǎn)移的部位，但由于假陽性率較高，因此必須經(jīng)X線和（或）椎體CT或MRI確認(rèn)。脊髓造影是硬膜外脊髓壓迫的標(biāo)準(zhǔn)診斷和定位方法，但隨著現(xiàn)代無創(chuàng)且定位準(zhǔn)確的檢查手段的廣泛應(yīng)用，該檢查已不作為首選。

4 治療

MSCC治療的目標(biāo)是保護(hù)神經(jīng)功能，控制局部腫瘤生長，穩(wěn)定脊柱和控制疼痛。具體治療方法有以下幾個(gè)方面。

4.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素對(duì)減輕脊髓壓迫引起的神經(jīng)水腫和增加脊髓抗缺氧能力均有明顯作用。類固醇激素可以緩解血管性水腫，減輕動(dòng)脈血流減少所致的繼發(fā)性并發(fā)癥和繼發(fā)性缺血、梗死和不可逆性損傷，進(jìn)而直接緩解脊髓壓迫。一旦發(fā)生神經(jīng)功能缺損，MESCC應(yīng)常規(guī)使用皮質(zhì)類固醇，但是至今尚無關(guān)于劑量用法和持續(xù)時(shí)間的明確指南。地塞米松是最常用的皮脂類固醇。文獻(xiàn)中關(guān)于糖皮質(zhì)激素的用法方案如下：①地塞米松8～10 mg每6小時(shí)靜脈推注2～3天后，待癥狀減輕時(shí)再逐漸減量，如減量過程中再次出現(xiàn)癥狀加重，則需再加量，調(diào)整至有效劑量水平。②初始應(yīng)用10～16 mg地塞米松靜脈給藥，隨后每4～6小時(shí)給予4 mg，在放療或外科治療后應(yīng)逐漸減少用量。③建議除淋巴瘤外，已出現(xiàn)MESCC的患者，術(shù)前5～7天，每天給予16 mg地塞米松，術(shù)后減量再用5～7天。④通常從靜脈注射地塞米松10 mg開始，然后每天兩次8 mg地塞米松，并根據(jù)臨床情況逐漸減少劑量。⑤先給予地塞米松96 mg靜脈推注，每6小時(shí)口服24 mg，并在10天內(nèi)逐漸減少劑量直至停藥。⑥黃霖等研究中認(rèn)為術(shù)前減壓前30 min給予甲潑尼龍（methylprednisolone，MP）1000 mg，15 min內(nèi)輸完，術(shù)后第1天起給予MP 80～120 mg靜脈輸注，每日兩次，共應(yīng)用3～5天，這樣可以顯著減少脊髓損傷的進(jìn)一步加重，對(duì)脊髓損傷神經(jīng)功能具有保護(hù)作用。⑦地塞米松10～20 mg靜脈滴注，連續(xù)應(yīng)用5～7天后改為口服，每日3次，每次0.75 mg，維持兩周左右。⑧MP沖擊療法：30 mg/kg劑量一次給藥，15 min靜脈輸注完畢，休息45 min，在以后23 h內(nèi)以5.4 mg（/kg·h）劑量持續(xù)靜脈輸注，本法只用于受傷后8 h以內(nèi)者。雖然糖皮質(zhì)激素在MSCC治療中的最佳藥物、劑量及療程尚存爭議，仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但從上述文獻(xiàn)中也可以得出一些共識(shí)性意見，即地塞米松是最常用的皮質(zhì)類固醇，均推薦以負(fù)荷劑量靜脈給藥，然后以較小劑量維持并逐漸減量。

4.2 雙膦酸鹽

MSCC屬于骨相關(guān)事件（skeletal related events，SRE），雙膦酸鹽通過抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收作用，減輕骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛，降低SRE的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2.1 雙膦酸鹽的使用時(shí)間關(guān)于骨轉(zhuǎn)移患者接受雙膦酸鹽治療的持續(xù)用藥時(shí)間問題，臨床研究中，雙膦酸鹽治療時(shí)間都在6個(gè)月以上，研究結(jié)果顯示雙膦酸鹽持續(xù)用藥的療效肯定且安全。此外，由于骨轉(zhuǎn)移患者始終存在發(fā)生SRE的風(fēng)險(xiǎn)，患者有必要持續(xù)接受預(yù)防或延緩SRE風(fēng)險(xiǎn)的治療。因此建議情況允許時(shí)雙膦酸鹽用藥時(shí)間在6個(gè)月以上。新的研究結(jié)果證明，雙膦酸鹽使用超過兩年仍可顯著降低SRE風(fēng)險(xiǎn)。臨床實(shí)踐中建議規(guī)律使用雙膦酸鹽，骨轉(zhuǎn)移患者接受雙膦酸鹽治療期間如果再次出現(xiàn)SRE仍然可以繼續(xù)應(yīng)用，可減少SRE再次發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2.2 常用藥物常用于骨轉(zhuǎn)移治療的雙膦酸鹽藥物的用量與用法：氯屈膦酸1600 mg每天口服或氯屈膦酸鹽注射液300 mg/d，大于2 h，連續(xù)5天后改為口服制劑。第2代雙膦酸鹽有帕米膦酸90 mg，靜脈輸注大于2 h，每3～4周重復(fù)1次。第3代雙膦酸鹽唑來膦酸4 mg，靜脈輸注大于15 min，每3～4周重復(fù)1次；伊班膦酸6 mg，靜脈輸注大于2 h，每3～4周重復(fù)1次。雙膦酸鹽類藥物的活性與其分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，體內(nèi)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均顯示第3代雙膦酸鹽活性明顯高于第1代和第2代。

4.2.3 注意事項(xiàng)使用雙膦酸鹽前應(yīng)檢測患者的電解質(zhì)水平，重點(diǎn)關(guān)注血肌酐、血清鈣、磷、鎂等指標(biāo)，長期使用雙膦酸鹽應(yīng)注意每天補(bǔ)充500 mg（400～800 mg）鈣和適量的維生素D（200 U/d）；對(duì)于腎功能不全（肌酐清除率大于30 ml/min）的患者應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品的說明書進(jìn)行減量或延長輸注時(shí)間；經(jīng)其他治療骨痛緩解，不是雙膦酸鹽的停藥指征；用藥過程中監(jiān)測到明確與雙膦酸鹽相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，需停用雙膦酸鹽；治療過程中腫瘤明顯惡化或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移可能危及患者生命時(shí)，臨床醫(yī)師認(rèn)為繼續(xù)用藥患者不能獲益時(shí)，需停用雙膦酸鹽，如果在雙膦酸鹽治療期間發(fā)生SRE可以考慮換用另外一種雙膦酸鹽。

4.3 放療

放療是硬膜外脊髓壓迫最常用且有效的方法，分為體外放療（external beam radiotherapy，EBRT）、立體定向放療（stereotactic body radiation theray，SBRT）、調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、質(zhì)子束療法等，EBRT、SBRT是最常用的治療方法，其目的是通過減少腫瘤細(xì)胞的負(fù)荷，達(dá)到緩解神經(jīng)結(jié)構(gòu)的壓迫、防止神經(jīng)損害的進(jìn)展、緩解疼痛和防止局部復(fù)發(fā)，放療后70%的患者疼痛減輕，45%～60%的患者可以恢復(fù)行走功能。

MESCC患者放療的適應(yīng)證主要為無神經(jīng)損害、無脊柱不穩(wěn)定、無明顯椎管內(nèi)骨塊壓迫、生存期大于3個(gè)月、放射敏感性腫瘤（血液系統(tǒng)腫瘤：淋巴瘤和骨髓瘤；生殖細(xì)胞腫瘤：精原細(xì)胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌）。放療的時(shí)機(jī)：不適合手術(shù)治療的MSCC患者應(yīng)在24 h內(nèi)接受放療，另外對(duì)于所有手術(shù)為首選治療方案的MESCC患者，都應(yīng)接受伴或不伴有類固醇激素治療的放療，考慮到脊柱軸向不穩(wěn)定性疼痛和脊髓神經(jīng)的恢復(fù)，放療前可實(shí)施穩(wěn)定脊柱以及神經(jīng)減壓的手術(shù)，因?yàn)榉暖煏?huì)導(dǎo)致傷口感染和不愈合，放療應(yīng)安排在術(shù)后傷口徹底愈合后進(jìn)行，一般是術(shù)后3～4周。

關(guān)于放療的最佳劑量和分級(jí)方法仍有爭議，EBRT常用的劑量分割方案為8 Gy/1 f、20 Gy/5 f、20 Gy/8 f、25 Gy/10 f、30 Gy/10 f、35 Gy/14 f、40 Gy/20 f；SBRT常用的分割方案為 15～18 Gy/1 f、20～24 Gy/2 f、21～27 Gy/3 f、25～40 Gy/5 f。對(duì)于預(yù)后好的患者，應(yīng)該接受更長療程的放療，高劑量分次放療是有意義的，傳統(tǒng)放療為25～40 Gy照射劑量分8～10次進(jìn)行，因?yàn)檫@對(duì)MESCC有更好的局部控制，對(duì)骨痛有更好的長期控制，可以使溶骨性病變更容易礦化。生存期超過6個(gè)月的患者，37.5～40.0 Gy劑量比30 Gy有更好的局部控制率和生存率。然而對(duì)于預(yù)后較差或生存期有限的患者，可以接受1周或更短療程的放療，通常推薦一次8 Gy的單劑量短程放療。SBRT對(duì)肉瘤、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸癌等傳統(tǒng)放療不敏感的惡性腫瘤導(dǎo)致的脊髓壓迫優(yōu)勢顯著，通?？梢砸淮沃委熞粋€(gè)或兩個(gè)脊髓節(jié)段，劑量一般在8～18 Gy。有關(guān)于使用IMRT或質(zhì)子束療法作為MESCC的初次或術(shù)后治療的資料，但是比較有限，這些模式最好在臨床試驗(yàn)環(huán)境中進(jìn)行。

MESCC對(duì)放射線的反應(yīng)與以下幾個(gè)因素有關(guān)：腫瘤固有的放射敏感性、鞘囊的解剖壓縮程度、脊髓和馬尾神經(jīng)是否變形、全身的腫瘤負(fù)荷、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作的速度（進(jìn)展越快則預(yù)后越差）。一項(xiàng)研究針對(duì)放療對(duì)運(yùn)動(dòng)功能障礙的影響因素進(jìn)行分析，單因素分析得出腫瘤診斷MESCC的間隔大于15個(gè)月、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、運(yùn)動(dòng)無力發(fā)展較慢（大于7天）、較好的腫瘤類型（骨髓瘤、淋巴瘤或乳腺癌）與良好的預(yù)后相關(guān)；MESCC僅累及1～2個(gè)椎骨，顯示出良好的預(yù)后趨勢；多因素分析顯示，原發(fā)腫瘤類型、放療前運(yùn)動(dòng)無力的時(shí)間與放療后運(yùn)動(dòng)功能障礙的恢復(fù)顯著相關(guān)。

放療的療效與治療前神經(jīng)損傷的程度相關(guān)，治療前能行走的患者接受放療后76%能保留行走功能，輕癱患者治療后60%能保留行走功能，相反，治療前不能行走，但仍能保留一些運(yùn)動(dòng)功能的患者，放療后只有25%能恢復(fù)行走功能，截癱患者預(yù)后很差，恢復(fù)行走的可能性只有11%。治療后中位生存期為6個(gè)月，28%的患者可生存1年，治療前能行走的患者，中位生存期為8個(gè)月，治療前不能行走者中位生存期為4個(gè)月，治療后恢復(fù)行走功能者中位生存期為9個(gè)月，治療后不能行走者中位生存期只有1個(gè)月。

4.4 手術(shù)

4.4.1 手術(shù)目的切除腫瘤，脊髓減壓和（或）脊柱穩(wěn)定，改善生存。

4.4.2 手術(shù)指征①預(yù)期生存期大于3個(gè)月；②進(jìn)行性神經(jīng)功能缺損；③椎管內(nèi)骨折；④由于病理性骨折引起脊柱不穩(wěn)、頑固性疼痛或神經(jīng)功能缺損；⑤單個(gè)脊柱病變；⑥放療后進(jìn)展或放療抵抗性腫瘤；⑦其他轉(zhuǎn)移部位病情穩(wěn)定。

4.4.3 手術(shù)適應(yīng)證手術(shù)方式不同，適應(yīng)證也有所不同：預(yù)后差、體力狀態(tài)（performance status，PS）或美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分低、有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移跡象的患者，應(yīng)行最小限度的切除術(shù)；PS或ECOG良好且疾病有限的患者應(yīng)行刮除術(shù)和全腫瘤切除術(shù)；后路減壓內(nèi)固定術(shù)是目前MESCC外科治療中常用的方式，可以有效緩解疼痛，延緩或改善神經(jīng)功能障礙。早期研究對(duì)比，單純減壓術(shù)和單純放療的生存預(yù)后差異不明顯。

4.4.4 手術(shù)禁忌證放療敏感腫瘤、多部位MESCC或不能行走超過48 h的患者。手術(shù)時(shí)機(jī)：手術(shù)時(shí)機(jī)是神經(jīng)功能預(yù)后的重要因素，癱瘓的嚴(yán)重程度顯著影響神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)，因此患者應(yīng)在美國脊髓損傷協(xié)會(huì)（American Spinal Injury Association，ASIA）評(píng)定量表脊髓損害低于C級(jí)之前接受手術(shù)，對(duì)MESCC患者的手術(shù)治療最好在24 h內(nèi)進(jìn)行，早期手術(shù)也可以在48 h內(nèi)進(jìn)行，這樣具有更好的神經(jīng)學(xué)預(yù)后。如果神經(jīng)功能惡化迅速加重，手術(shù)必須越早越好，若神經(jīng)功能的惡化程度是逐漸進(jìn)展的，則手術(shù)可以擇期進(jìn)行。

4.4.5 手術(shù)預(yù)后MESCC導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙持續(xù)時(shí)間可作為術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)的預(yù)后指標(biāo)，癥狀持續(xù)時(shí)間越長，術(shù)后神經(jīng)功能改善的可能性越小，運(yùn)動(dòng)功能缺失發(fā)生時(shí)間小于7天的患者術(shù)后行走能力明顯優(yōu)于≥7天的患者。術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)狀況也取決于脊髓病變的部位和脊髓壓迫損傷的圓周角，上胸椎T和（或）頸胸交界處脊柱轉(zhuǎn)移或脊髓壓迫損傷的圓周角超過180°的患者，術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)相對(duì)較差。另外原發(fā)腫瘤類型（乳腺癌、前列腺癌和甲狀腺癌）、無器官轉(zhuǎn)移、身體殘疾程度低，是MESCC術(shù)后更長生存期的預(yù)測指標(biāo)。

4.5 化療

化療對(duì)MSCC的療效不如手術(shù)和放療，但對(duì)化療敏感腫瘤如淋巴瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、神經(jīng)細(xì)胞腫瘤、尤因肉瘤等，化療可以取得很好的療效，特別是兒童，由于放療會(huì)影響生長發(fā)育，對(duì)于發(fā)生于兒童中的化療敏感腫瘤選擇化療似乎更合理，對(duì)于成人敏感的腫瘤在放療或外科治療時(shí)應(yīng)考慮聯(lián)合化療，對(duì)于外科或放療后局部復(fù)發(fā)的敏感腫瘤亦可試用化療。

5 預(yù)后因素

MESCC的預(yù)后受原發(fā)腫瘤的組織學(xué)影響，如淋巴瘤、骨髓瘤、精原細(xì)胞瘤、乳腺癌和前列腺癌屬于放射敏感腫瘤，預(yù)后較好；相反，肉瘤、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、胃腸道腫瘤和非小細(xì)胞肺癌對(duì)放療不敏感，預(yù)后不良。其他預(yù)后因素包括年齡、性別、組織學(xué)特征、一般情況（ECOG評(píng)分）、從診斷到MESCC的時(shí)間間隔、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或其他骨轉(zhuǎn)移的存在、治療前的行走能力、治療前運(yùn)動(dòng)障礙的時(shí)間、受累椎骨的數(shù)量等。

綜上所述，MSCC是腫瘤內(nèi)科常見的腫瘤急癥，一旦出現(xiàn)，可能嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及患者的生命，因此早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行及時(shí)有效的多學(xué)科治療，對(duì)改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。