姜杉杉，郭少偉，李慶霞#

1華北理工大學研究生院，河北 唐山 063000

2河北省人民醫(yī)院腫瘤科，石家莊 050051

蒽環(huán)類藥物是一種廣譜且高效的抗腫瘤藥物，常用于乳腺癌、淋巴瘤、急性白血病等多種惡性腫瘤的治療。但蒽環(huán)類化療藥物會對腫瘤患者心臟造成進行性和不可逆的損傷，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，從而限制了其臨床應用。一項前瞻性研究結果表明，蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性總發(fā)生率為9%，多數(shù)腫瘤患者的心臟毒性出現(xiàn)在化療結束后的1年內(nèi)。此外，蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性具有劑量依賴的特點，年輕患者在治療結束后的數(shù)年內(nèi)具有更高的心臟毒性和心力衰竭風險。如何早期發(fā)現(xiàn)并監(jiān)測蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，從而采取相應預防和保護措施尤為重要。本文總結蒽環(huán)類抗腫瘤藥物相關心臟毒性的作用機制及早期監(jiān)測、預防進展，為臨床提供參考。

1 蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的發(fā)生機制與臨床表現(xiàn)

1.1 作用機制

蒽環(huán)類抗腫瘤藥物誘導心臟毒性的潛在機制包括以下3個方面：①線粒體功能障礙，心肌細胞線粒體中活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）產(chǎn)生增加，導致氧化應激增加，是蒽環(huán)類藥物誘導心臟毒性的主要原因。ROS/RNS過量能夠誘導膜脂質(zhì)過氧化，導致細胞膜和DNA損傷，從而使心肌細胞啟動死亡程序，產(chǎn)生不可逆的心臟損傷。②鈣穩(wěn)態(tài)的破壞，有研究證實，蒽環(huán)類藥物可以增加Ca內(nèi)流，抑制Na/Ca交換，導致肌質(zhì)網(wǎng)功能障礙，破壞心肌細胞內(nèi)鈣的穩(wěn)態(tài)，最終導致心肌功能障礙。③誘導細胞凋亡相關蛋白，從而誘導和促進心肌細胞凋亡，是蒽環(huán)類藥物導致心臟毒性的直接原因。蒽環(huán)類藥物可通過誘導促凋亡轉(zhuǎn)錄因子p53的表達及激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB）信號通路誘導心臟毒性。

1.2 臨床表現(xiàn)

蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性通常表現(xiàn)為心律失常（包括室上性心律失常、交界性心律失常和室性心律失常，這些心律失常通常繼發(fā)于QT間期延長）、左心室功能障礙、充血性心力衰竭等。蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性按其發(fā)作時間、病情進展速度不同可以分為以下3種：①急性或亞急性心臟毒性，通常在治療開始后2周內(nèi)發(fā)生。②慢性心臟毒性，通常發(fā)生于化療完成后的1年內(nèi)，是臨床上最常見的心臟毒性。③遲發(fā)性毒性，化療完成后1年后出現(xiàn)的心臟損傷。

2 蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的監(jiān)測方法

2.1 心電圖

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性在心電圖上可表現(xiàn)為QT間期、QRS波持續(xù)時間的顯著延長和竇性心動過速，但特異度均不高。

2.2 影像學檢查

超聲心動圖具有經(jīng)濟、無創(chuàng)等特點，廣泛應用于臨床，但其在檢測亞臨床心肌損傷方面的靈敏度不高。心臟毒性在超聲心動圖上表現(xiàn)為左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）從基線水平降低﹥10%且﹤50%。研究表明，在整體縱向應變、整體徑向應變和縱向應變率等多項超聲心動圖參數(shù)中，整體縱向應變與心肌損傷的相關性最高，可作為心臟毒性的早期監(jiān)測指標。利用三維斑點追蹤成像技術測量左心室整體面積應變預測心肌損傷的靈敏度和特異度也均較好。核素心血池顯像可用于評價左心室功能，作為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的監(jiān)測方法。心臟磁共振成像因重復性高、準確度好、無電離輻射等優(yōu)點被美國心臟病學院（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）認為是評估化療相關心臟毒性的方法，但該檢測方法價格較為昂貴，限制了其臨床應用。

2.3 生物標志物

2.3.1 肌鈣蛋白 美國食品藥品管理局（FDA）的專家委員會一致認為，肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白I是敏感且特異的可識別心臟損傷的生物標志物，可監(jiān)測抗腫瘤藥物的相關心肌損傷和細胞凋亡情況。目前認為，較低的肌鈣蛋白水平與良好的預后密切相關。Jones等研究發(fā)現(xiàn)，與未接受蒽環(huán)類抗腫瘤藥物治療的患者（n=46）相比，接受含蒽環(huán)類藥物治療的腫瘤患者（n=38）血清中的超敏肌鈣蛋白（Ihigh-sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI）水平明顯升高，提示hs-cTnI在心臟毒性早期評估中有重要價值。有研究認為，與hs-cTnI最高值相比，hs-cTnI相對于基線值的增量對蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的預測更為可靠。

2.3.2 B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide ，BNP）Lenihan等對109例接受蒽環(huán)類抗腫瘤藥物治療的惡性腫瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，約10%的患者經(jīng)歷了預先指定的心臟事件（即LVEF較基線水平下降﹥15%且LVEF﹥50%，或LVEF較基線水平下降﹥10%且LVEF﹤50%，癥狀性心律失常，癥狀性心力衰竭，心源性猝死，急性冠狀動脈綜合征），且均在發(fā)生心臟事件前就存在BNP水平升高，提示BNP可以在早期反映蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的相關心臟毒性，從而及早識別高危人群，有效預防相關心臟事件的發(fā)生。

2.3.3 髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）有研究發(fā)現(xiàn)，MPO有望成為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物導致心臟毒性的生物標志物。MPO是過氧化物酶家族的重要成員之一，由于氧化應激是蒽環(huán)類抗腫瘤藥物誘導心臟毒性的重要機制，MPO可能成為一個心臟毒性相關的獨立風險因子。MPO水平升高與化療所致心臟毒性明顯相關，但仍需要進一步的研究驗證。

2.3.4 半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）Gal-3是近年發(fā)現(xiàn)的預測早期或晚期蒽環(huán)類抗腫瘤藥物相關心臟毒性的潛在生物標志物。Gal-3由巨噬細胞產(chǎn)生，是一種嵌合型半乳糖凝集素，是心力衰竭和心肌纖維化的生物標志物。急性心力衰竭患者的Gal-3升高與不良預后（如慢性心力衰竭、心血管疾病死亡事件）密切相關，但其臨床意義尚有爭議。

2.4 其他

心內(nèi)膜心肌活檢預測蒽環(huán)類抗腫瘤藥物導致心臟毒性的靈敏度和特異度均較高，是診斷心肌損傷的金標準。但由于心內(nèi)膜心肌活檢是一種有創(chuàng)性和侵入性檢查，一般不作為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟損傷的常規(guī)檢測手段。

3 蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的預防和治療

心臟保護劑——右丙亞胺已被證實可顯著減少蒽環(huán)類抗腫瘤藥物化療相關心臟毒性的發(fā)生風險。有研究表明，右丙亞胺可以抑制拓撲異構酶Ⅱβ介導的DNA雙鏈斷裂，并減輕蒽環(huán)類藥物所致的線粒體功能障礙，達到保護心肌的目的。

目前，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB）和β-受體阻滯劑已廣泛應用于心力衰竭患者的治療中，能夠減輕心室重構、改善左心室的收縮功能，從而延遲或減緩化療患者的心力衰竭進展。Wittayanukorn 等的研究表明，ACEI/β-受體阻滯劑在預防接受曲妥珠單抗和（或）蒽環(huán)類抗腫瘤藥物治療的女性乳腺癌患者的心臟毒性和改善預后方面效果均較好。

一項針對卡維地洛預防蒽環(huán)類抗腫瘤藥物相關心臟毒性的Meta分析共納入633例患者，結果顯示，接受含蒽環(huán)類藥物的化療方案治療后，預防性應用卡維地洛的患者在后期隨訪過程中LVEF降低幅度明顯低于安慰劑患者，且與安慰劑患者相比，預防性使用卡維地洛與左心室舒張功能改善和血清肌鈣蛋白I水平降低密切相關。

有研究表明，聚乙二醇化脂質(zhì)體表柔比星與傳統(tǒng)表柔比星的療效相當，但不良反應發(fā)生率低且輕微，主要表現(xiàn)為皮膚毒性及口腔黏膜炎，明顯降低了心臟毒性、骨髓抑制、嘔吐和脫發(fā)等不良反應的發(fā)生率。因此，對于心臟不良事件發(fā)生率較高或需要高劑量蒽環(huán)類藥物治療的腫瘤患者，可以考慮使用蒽環(huán)類脂質(zhì)體預防心臟毒性。

他汀類藥物不僅具有降脂作用，還能有效抑制機體的氧化應激反應和炎癥反應，降低心血管事件發(fā)生率。動物實驗表明，阿托伐他汀可以通過減少心肌纖維化和心肌細胞凋亡，保護心臟功能，降低蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的發(fā)生風險。但迄今為止，尚缺乏足夠的證據(jù)支持他汀類藥物作為蒽環(huán)類藥物心臟毒性的一級預防。

近年來，中藥制劑對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性也有一定的保護作用。Zhang等通過動物實驗證實，參麥注射液可以通過調(diào)節(jié)炎癥因子對表柔比星誘導的急性心臟損傷發(fā)揮保護作用，可以改善蒽環(huán)類抗腫瘤藥物引起的心臟毒性。Li等的研究顯示，心脈隆注射液可以通過激活PI3K/AKT信號通路、抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/ERK2和促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，抑制心肌細胞自噬，有效減輕多柔比星誘導的心臟毒性。Lin等的研究表明，黃芪甲苷能夠通過抑制氧化應激反應來減輕表柔比星誘導的心肌毒性。但這些中藥制劑的臨床療效還需要更多的研究進行驗證。

有氧運動可以改善心肌的收縮和舒張功能，減輕心室重塑，提高心力衰竭患者的運動耐力和抗疲勞能力，從而能夠改善患者的最大攝氧量，提高患者整體生活質(zhì)量和預后。有研究證實，運動可以減少表柔比星在大鼠心臟中的蓄積，減輕表柔比星引起的心功能障礙，且不影響其抗腫瘤效果。Kirkha等的研究表明，在接受蒽環(huán)類化療藥物治療前，短期內(nèi)適度地限制飲食是降低蒽環(huán)類抗腫瘤藥物誘導的心臟毒性的有效措施。有研究證實，運動和限制熱量攝入相結合能夠有效降低蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性。

4 小結與展望

蒽環(huán)類抗腫瘤藥物已經(jīng)廣泛應用于乳腺癌等實體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中，如何早期有效識別和監(jiān)測其心臟毒性，平衡治療獲益與心血管風險間的關系，采取有效措施提前干預，對避免不可逆的心血管功能障礙至關重要。目前，許多問題仍然沒有答案，也缺乏相應的臨床實踐指南，心臟病學家和腫瘤學家應加強合作，不斷推動腫瘤心臟病學的發(fā)展。臨床醫(yī)師應根據(jù)個體差異和全身狀況制訂有效且安全的化療方案，并結合多種檢查手段密切監(jiān)測蒽環(huán)類抗腫瘤藥物引起的心臟毒性，以改善患者的預后，改善患者的生活質(zhì)量。