林曉程 朱 騰 黃丹萍

1廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 廣東廣州 510623;2廣東省人民醫(yī)院 廣東廣州 510080

新輔助化療目前在臨床應(yīng)用非常廣泛，它可以使不可手術(shù)的患者變得可手術(shù)，降低原發(fā)乳腺腫瘤以及腋窩分期，也能為臨床醫(yī)生提供藥物敏感性的信息，同時還可能避免不必要的腋窩淋巴結(jié)清掃.乳腺癌新輔助化療后的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對于后續(xù)治療決策以及患者預(yù)后至關(guān)重要。

IBCSG 23-01[1]以及 B-32 試驗(yàn)[2]提示：對于腋窩淋巴結(jié)少許轉(zhuǎn)移(少于3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)以及腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者來說,腋窩淋巴結(jié)清掃并不能為患者帶來獲益，甚至可能引起各種不必要的副作用(例如淋巴水腫等)。然而由于新輔助化療后的前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)假陰性率高，腋窩淋巴結(jié)清掃依然是初始腋窩淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者新輔助化療后的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式[3-6]。由于新輔助化療可能會改變淋巴管的結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致管道纖維化，同時每個淋巴結(jié)對于化療的敏感程度也不一樣，這些因素都可能影響前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)的假陰性率。因此，對于新輔助化療后的乳腺癌患者來說，單純的前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)并不能客觀反映腋窩的整體情況。Z1071,SENTINA,以及 SN FNAC試驗(yàn)顯示：新輔助化療后，超過85%的前哨淋巴結(jié)陰性的患者以及46%～68%的前哨淋巴結(jié)陽性的患者并沒有除前哨淋巴結(jié)外的非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這意味著相當(dāng)一部分患者經(jīng)過新輔助化療后可能接受了不必要的腋窩淋巴結(jié)清掃[3-4,7]。因此，建立一個能夠預(yù)測非前哨淋巴結(jié)情況的臨床預(yù)測模型將可能幫助臨床醫(yī)生甄別哪些患者并不需要接受過度的腋窩手術(shù)。既往研究提示手術(shù)后的乳腺腫瘤病理分期，是否存在脈管癌栓，前哨淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況(如孤立轉(zhuǎn)移，微轉(zhuǎn)移，宏轉(zhuǎn)移，以及轉(zhuǎn)移個數(shù)等)都可能和非前哨淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況相關(guān)[4,8-10]。然而，以上這些信息并不能在手術(shù)前獲得。因此，非常有必要建立一個新的可以在術(shù)前就精準(zhǔn)預(yù)測非前哨淋巴結(jié)情況的臨床模型。

乳腺B超是目前臨床應(yīng)用最廣泛也是最廉價的評估腋窩狀態(tài)的影像檢查手段[10]。我們希望通過建立基于新輔助治療后B超檢查和臨床信息建立預(yù)測初始腋窩淋巴結(jié)陽性的乳腺癌新輔助化療后非前哨淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究納入了自2012年1月—2020年12月的乳腺癌患者，入組標(biāo)準(zhǔn)如下：①粗針穿刺確診浸潤性乳腺癌;②初始腋窩淋巴結(jié)陽性患者是通過B超檢查判斷轉(zhuǎn)移，同時經(jīng)過穿刺確診腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;③ 所有完成新輔助治療后的患者，腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)通過B超評估;④通過B超評估新輔助治療后乳腺腫瘤的反應(yīng)情況，乳腺腫瘤完全緩解定義為兩項(xiàng)檢查均未發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤;⑤ 新輔助化療方案采用目前標(biāo)準(zhǔn)治療(基于紫杉醇類以及蒽環(huán)類藥物的方案，HER2+患者同時接受抗HER2靶向治療;⑥所有患者均接受前哨淋巴結(jié)活檢以及腋窩淋巴結(jié)清掃。

雌激素受體陽性表達(dá)以及孕激素受體陽性表達(dá)定義為免疫組化檢測為染色的腫瘤細(xì)胞>1%。Ki67高表達(dá)定義為>14%。HER2陽性定義為免疫組化檢查為3+或者免疫組化檢查2+但是熒光原為雜交提示HER2基因擴(kuò)增。

1.2 腋窩淋巴結(jié)評估

所有患者在新輔助化療前后進(jìn)行B超以評估乳腺腫瘤以及腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。所有的影像學(xué)檢查結(jié)果均經(jīng)過兩位高資質(zhì)(工作年限>10年)的影像科醫(yī)生回顧性復(fù)查并達(dá)成一致。使用的儀器均為Aplio 500，采用5-14 MHz線陣探頭。B超評判腋窩淋巴結(jié)陽性的標(biāo)準(zhǔn)：淋巴結(jié)大小>2 cm，皮質(zhì)增厚且超過3 mm，形狀不規(guī)則，邊界欠清，缺乏淋巴結(jié)門結(jié)構(gòu)。

1.3 前哨淋巴結(jié)活檢

前哨淋巴結(jié)技術(shù)：通過在乳暈周圍4個點(diǎn)分別注射0.25 mL納米碳染色劑(50 mg/mL)，然后由手術(shù)醫(yī)生在進(jìn)行乳房按摩15 min以確保染色劑能夠順利到達(dá)前哨淋巴結(jié)[11]。手術(shù)中，所有的黑染淋巴結(jié)以及周圍可觸及的腫大淋巴結(jié)均定義為前哨淋巴結(jié)，腋窩淋巴結(jié)清掃后的剩余淋巴結(jié)均為非前哨淋巴結(jié)。

1.4 統(tǒng)計方法

統(tǒng)計軟件采用 IBM SPSS Statistics 19.0 以及R 軟件3.6.0(網(wǎng)址：http://www.R-project.org/).單因素分析共計納入10個變量(table1).所有單因素分析中P<0.05的變量將進(jìn)一步納入多因素分析中。所有在多因素分析中P<0.1的臨床信息將被用來構(gòu)建乳腺癌新輔助化療后非前哨淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型。新輔助化療后的B超的結(jié)果將加入之前構(gòu)建的臨床預(yù)測模型中以建立臨床聯(lián)合影像學(xué)的預(yù)測模型。模型的預(yù)測能力將通過接受者操作特性曲線(ROC曲線)顯示，并通過ROC曲線下方面積(AUC值)來具體量化。

2 結(jié)果

2.1 整體結(jié)果

患者基線資料如表所示，其中包括訓(xùn)練集以及驗(yàn)證集的數(shù)據(jù)(表1)。自2012年1月—2020年12月，本研究納入來自廣東省人民醫(yī)院的確診腋窩淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者共計257例。其中129例(50.2%)患者新輔助治療后未見腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。128例(49.8%)仍然殘留轉(zhuǎn)移的腋窩淋巴結(jié)，其中121例(47.1%)患者前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，85例(33.1%)患者非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例為64.5%(78/121)。在137例前哨淋巴結(jié)陰性患者中，共有7例患者出現(xiàn)非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，假陰性率為5.1%(7/137)。

表1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的患者基線資料 n(%)

179例和78例患者被分別隨機(jī)納入到訓(xùn)練集以及驗(yàn)證集中?；颊咧形荒挲g是50歲。這些患者中，172例(66.9%)患者為 Ⅱ期患者Of these patients,其他85例(33.1%)患者為Ⅲ 期患者。檢出的前哨淋巴結(jié)平均個數(shù)為3。共有111例患者在B超檢查和鉬靶檢查中都未發(fā)現(xiàn)乳腺腫瘤殘余，被定義為乳腺臨床完全緩解(cCR)。

2.2 臨床預(yù)測模型結(jié)果

有四個臨床因素對非前哨淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有影響:新輔助治療后是否獲得乳腺病灶的臨床完全緩解(OR:4.84,95% CI:2.13-11.91,P<0.001)，基線臨床分期(OR:2.68,95% CI:1.15-6.58,P=0.025)，雌激素受體表達(dá)情況(OR:3.29,95% CI:1.39-8.39,P=0.009)，Her2表達(dá)情況(OR:0.21,95% CI:0.08-0.50,P=0.001)均是cN+乳腺癌新輔助治療后非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子(表 2)。

表2 臨床預(yù)測模型相關(guān)數(shù)據(jù)

基于上述數(shù)據(jù)的臨床預(yù)測模型在訓(xùn)練集的AUC為0.82(95% CI:0.76-0.88)，驗(yàn)證集的AUC為0.83(95% CI:0.74-0.92)(圖1)。

圖1 不同模型的ROC曲線.(A,C:臨床預(yù)測模型；B,D:臨床信息聯(lián)合新輔助化療后B超結(jié)果的預(yù)測模型

2.3 臨床資料聯(lián)合B超的預(yù)測模型結(jié)果

在該臨床模型中加入新輔助后B超檢查結(jié)果構(gòu)建臨床聯(lián)合影像的預(yù)測模型(表3)。該臨床-影像模型預(yù)測效能顯著提高，其訓(xùn)練集的AUC為0.84(95% CI:0.78-0.90)和驗(yàn)證集為0.87(95% CI:0.79—0.95)。

表3 臨床聯(lián)合影像模型相關(guān)數(shù)據(jù)

3 討論

對于基線狀態(tài)腋窩淋巴結(jié)為轉(zhuǎn)移的患者來說，新輔助治療后前哨淋巴結(jié)活檢一直是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療[12].更多的爭議集中在初始腋窩淋巴結(jié)陽性患者在新輔助化療后是否應(yīng)該使用前哨淋巴結(jié)活檢早期證據(jù)顯示：新輔助治療后，前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)在初始腋窩淋巴結(jié)陽性的患者中的假陰性率為的10.7%到20.8%[13,5-6]。近期的大型前瞻性臨床研究則提示可以通過一些有創(chuàng)的方法降低前哨淋巴結(jié)的假陰性率(如取超過3個前哨淋巴結(jié)，提前在轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中放置定位針等)[3-4,7]。影像學(xué)檢查是目前廣泛應(yīng)用的檢測腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的無創(chuàng)手段，但是由于影像科醫(yī)生以及設(shè)備的差異，導(dǎo)致報告結(jié)果的差異較大[14-16]。本研究將乳腺癌新輔助治療后B超結(jié)果與其他臨床因素結(jié)合，建立了一種預(yù)測初始腋窩淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者新輔助治療后NSLN是否轉(zhuǎn)移的新模型。該模型預(yù)測效能較好，其AUC值高達(dá)0.86，這將有助于臨床醫(yī)生在新輔助化療后篩選出可避免不必要的ALND的乳腺癌患者既往研究顯示前哨淋巴結(jié)的檢出個數(shù)，脈管癌栓是否存在等因素均和非前哨淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有關(guān)[8-9,17]。我們的模型并未納入這些因素的原因主要是由于這些因素不能在手術(shù)前獲知。另外，目前很多研究都指出當(dāng)前哨淋巴結(jié)檢出個數(shù)超過3個時，前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率將大幅降低，這預(yù)示著是否檢出3個以上的前哨淋巴結(jié)可以作為非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測銀子。然而需要指出的是：相當(dāng)部分的患者并不能檢出3個以上的前哨淋巴結(jié)。大型的前瞻性臨床研究(如SENTINA 研究[4],NSABP B-32研究[2],以及其他研究[18-19]的前哨淋巴結(jié)檢出的平均個數(shù)都少于3個.同樣，這次的回顧性數(shù)據(jù)也提示我們中心的前哨淋巴結(jié)檢出的平均個數(shù)也僅僅是3個。而臨床共工作中更可能存在這樣的問題：為了獲得大于3個前哨淋巴結(jié)，而取周圍的非藍(lán)染淋巴結(jié)作為前哨淋巴結(jié)送檢。因此，基于以上的考慮，我們并未將前哨淋巴結(jié)的相關(guān)情況納入到我們的模型中。模型中納入的數(shù)據(jù)，如雌激素受體，HER2狀態(tài)，術(shù)前影像學(xué)檢查評估乳腺腫瘤是否臨床完全緩解等信息都能在術(shù)前確切獲知。

B超檢查是目前臨床使用最廣泛也是最廉價的評估腋窩狀態(tài)的影像學(xué)檢查[20-22]。Kim等[23]的研究發(fā)現(xiàn)B超檢查有助于檢測乳腺癌腋窩的非前哨淋巴結(jié)的狀態(tài)，這將有助于這部分患者避免腋窩淋巴結(jié)清掃。也有既往文獻(xiàn)報導(dǎo)B超檢查可以用于評估乳腺癌新輔助治療后的腋窩淋巴結(jié)的情況[10]。然而，由于影像儀器以及影像科醫(yī)生水平的差異性，單純B超檢查的結(jié)果存在明顯的不同。

基于本次研究的分析結(jié)果，我們共納入4個臨床因素：新輔助化療后是否獲得乳腺病灶的臨床完全緩解(OR:4.84,95% CI:2.13-11.91,P<0.001)，基線臨床分期(OR:2.68,95% CI:1.15-6.58,P=0.025)，雌激素受體表達(dá)情況(OR:3.29,95% CI:1.39-8.39,P=0.009)，Her2表達(dá)情況(OR:0.21,95% CI:0.08-0.50,P=0.001)以及新輔助治療后B超結(jié)果，構(gòu)建了一個乳腺癌患者新輔助治療后NSLN是否轉(zhuǎn)移的預(yù)測新模型，其AUC值達(dá)到0.87。既往的臨床模型預(yù)測效能普遍不高，AUC值為0.66-0.82[8,24-25]。同時，國內(nèi)也有文獻(xiàn)報導(dǎo)，雌激素受體表達(dá)情況以及腫瘤大小均和乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[26]。這些充分提示了該模型在預(yù)測乳腺癌新輔助治療后非前哨淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移中具備潛在的價值，值得進(jìn)一步探索。

該研究基于乳腺癌新輔助治療后B超檢查和臨床信息建立預(yù)測初始腋窩淋巴結(jié)陽性的乳腺癌新輔助化療后非前哨淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的模型。該模型將有助于臨床醫(yī)生在新輔助化療后篩選出可避免不必要的ALND的乳腺癌患者。