邢 玉

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒童發(fā)育行為中心，廣州 510630)

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一組起病于嬰幼兒時(shí)期的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，目前病因未明。有研究[1]顯示，母親孕期增重、孕前體重指數(shù)(body mass index，BMI)可能通過影響母體的生理、代謝，間接改變胎兒宮內(nèi)環(huán)境從而影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。本研究回顧性分析育有ASD患兒及正常同胞的母親不同孕次時(shí)其孕期增重、孕前BMI的差異，及與發(fā)育正常兒童母親相比其孕期增重、孕前BMI的差異，并將兒童及母親孕產(chǎn)期可能的混雜因素作為協(xié)變量納入分析，旨在探討母親孕期增重水平、孕前BMI與中國漢族人群子代ASD的關(guān)聯(lián)性，為尋找可能的早期預(yù)防措施提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 ASD組

選取2014年3月至2015年3月于中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒童發(fā)育行為中心就診的ASD患兒，由兩名專科醫(yī)生進(jìn)行不少于30 min的病史采集及臨床行為觀察，排除Rett綜合征、脆性X染色體綜合征及其他發(fā)育障礙性疾病，排除神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病等明顯軀體疾病后，符合美國精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版(DSM-V)[2]ASD診斷標(biāo)準(zhǔn)者可入組。剔除27例母親圍產(chǎn)期情況不確定者，最終入組患兒共279例，其中男224例，女55例，月齡17～91(42.30±15.30)個(gè)月。

1.1.2 對(duì)照組

對(duì)照A組：選取上述ASD組患兒的發(fā)育正常同胞，且其圍產(chǎn)期資料完整，共25例，其中男8例，女17例，月齡17～132(59.30±33.10)個(gè)月。

對(duì)照B組：選取同期于本院兒童保健門診體檢或普通兒科門診就診的發(fā)育正常兒童共158例，剔除母親圍產(chǎn)期情況不詳者，最終入組兒童139例，其中男77例，女61例，月齡18～77(41.60±15.50)個(gè)月。

對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：由本中心兩名?？漆t(yī)生進(jìn)行不少于30 min的臨床資料采集、行為觀察、體格檢查與生長發(fā)育評(píng)估，排除ASD、語言發(fā)育落后、智力障礙等發(fā)育障礙性疾病，排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他明顯軀體疾病者。

病例組及對(duì)照組均要求為廣東省籍貫的漢族兒童，均為單胎生產(chǎn)。

1.2 研究方法

根據(jù)文獻(xiàn)[3]資料自編《圍產(chǎn)期情況調(diào)查表》，由入組兒童父母填寫以采集研究對(duì)象圍產(chǎn)期詳細(xì)臨床資料；ASD組患兒有正常同胞者，分別填寫相應(yīng)胎次圍產(chǎn)期信息?，F(xiàn)場(chǎng)調(diào)查時(shí)核查數(shù)據(jù)，問卷填寫者對(duì)數(shù)據(jù)不確定者予以剔除。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.3.1 重點(diǎn)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)說明

孕期增重=分娩體重-孕前體重，其中孕前體重為母親懷孕前半年或孕13周前體重[4]。孕前BMI=孕前體重(kg)/[身高(cm2)]。

1.3.2 其他協(xié)變量

包括《圍產(chǎn)期情況調(diào)查表》中的部分內(nèi)容。1)兒童出生情況：包括性別、出生體重、胎齡等；2)母親孕產(chǎn)期資料：包括母親生產(chǎn)年齡、孕次、產(chǎn)次；孕期疾病史及文化程度等。

1.3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 ASD組及對(duì)照A組統(tǒng)計(jì)結(jié)果

1)ASD組患兒及對(duì)照A組同胞相比，其母2次妊娠期間孕期增重(t=0.722，P=0.477)、孕前BMI(t=0.715，P=0.482)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 ASD組與對(duì)照A組差異比較

2)校正兒童性別、胎齡、母親生產(chǎn)年齡等混雜因素后，2次妊娠期間母親孕期增重(F=0.024，P=0.878)或孕前BMI(F=0.002，P=0.961)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 ASD組與對(duì)照A組協(xié)方差分析結(jié)果

2.2 ASD組及對(duì)照B組統(tǒng)計(jì)結(jié)果

1)ASD組及對(duì)照B組母親孕期增重(t=-0.152，P=0.88)，孕前BMI(t=-0.39，P=0.696)差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 ASD組與對(duì)照B組差異比較

2)利用協(xié)變量分析模型對(duì)混雜因素進(jìn)行校正，此處校正的混雜因素除包括2.1中所提及，還包括母親的文化程度。經(jīng)校正，ASD組與正常對(duì)照B組母親孕期增重(F=0.374，P=0.541)或孕前BMI(F=0.016，P=0.898)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 ASD組與對(duì)照B組協(xié)方差分析結(jié)果

2.3 母親孕期增重、孕前BMI與ASD關(guān)系的Logistic回歸分析

以是否ASD為因變量，孕期增重、孕前BMI為自變量，可能影響分析結(jié)果的變量包括兒童性別、胎齡、出生體重、母親生產(chǎn)年齡、產(chǎn)式、產(chǎn)次、孕期疾病史、文化程度等作為調(diào)整因素，以enter法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，孕期增重、孕前BMI等因素對(duì)ASD的患病無影響(均P>0.05)，而性別(OR=3.701，95%CI：2.099～6.524，P<0.001)及孕期疾病史(OR=1.968，95%CI：1.168～3.317，P=0.011)對(duì)ASD是否患病有影響。見表5。

表5 母親孕期增重、孕前BMI與ASD關(guān)系的Logistic回歸分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，分娩ASD患兒時(shí)母親的孕期增重及孕前BMI似乎較分娩正常發(fā)育兒童時(shí)的孕期增重稍高，此趨勢(shì)在ASD患兒及其正常同胞內(nèi)對(duì)照間更明顯，然而，最終研究結(jié)果提示，在校正母親生產(chǎn)年齡等相關(guān)混雜因素前后，ASD組及對(duì)照組間母親孕期增重及孕前BMI的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前國內(nèi)外針對(duì)孕期增重、孕前BMI與ASD關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)果不盡一致。WINDHAM等[5-6]在歐美等國家的研究提示母親孕期增重、孕期BMI過高是子代患ASD的危險(xiǎn)因素；凌子羽等[7]選取我國長沙、武漢、廈門、柳州市等地的ASD兒童與正常兒童圍生期資料進(jìn)行比較，亦發(fā)現(xiàn)母親孕前超重/肥胖和孕期增重過度與ASD發(fā)病有關(guān)；然而GARDNER等[8]在瑞典的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)孕期增重不足亦與ASD患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；STEIN等[9]對(duì)以色列特拉維夫市的206名ASD患兒母親及152名正常兒童母親的研究則發(fā)現(xiàn)，ASD患兒母親孕期增重≥15 kg者(29.10%)較正常兒童母親(38.90%)少，盡管經(jīng)統(tǒng)計(jì)校正后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果的不一致考慮與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)方法差異、研究對(duì)象年齡、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病情嚴(yán)重程度不同等因素有關(guān)，此外，不同遺傳背景、不同生活環(huán)境、生活方式與不同膳食結(jié)構(gòu)及飲食差異亦可能有重要影響。本研究結(jié)果顯示ASD組與正常同胞對(duì)照或非同胞對(duì)照間均存在顯著性別差異，ASD患兒母親孕期疾病較正常兒童母親多，母親有孕期疾病史者其子代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)較無孕期疾病者高，與既往研究[10-12]結(jié)果一致。本研究所統(tǒng)計(jì)的孕期疾病中，發(fā)生率較高者主要為妊娠期糖尿病、早孕期因陰道流血或腹痛需要保胎、妊娠期高血壓等，而孕期增重、孕前BMI與孕母及胎兒的代謝過程、營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)，孕期增重過高/過低、肥胖等可增加妊娠期糖尿病等妊娠不良事件風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。由此可見，孕期疾病史作為與ASD患病、孕期增重相關(guān)的重要混雜因素，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。而本研究中病例組與對(duì)照組的基礎(chǔ)資料包括性別比例、孕期疾病史的不一致，亦可能是結(jié)果與既往研究產(chǎn)生差異的原因之一。

目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，ASD的發(fā)病是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，母孕期不良因素可能作為危險(xiǎn)環(huán)境因素對(duì)胎兒的神經(jīng)發(fā)育造成深遠(yuǎn)影響[6,15]。針對(duì)孕期增重和孕前BMI與子代ASD患病關(guān)系的研究仍較少，且結(jié)果不一致，本研究結(jié)果是對(duì)目前研究的補(bǔ)充。另外，目前研究尚無法確定孕期增重、孕前BMI是否與ASD直接相關(guān)，還是僅僅是其他代謝性疾病的指征[3]，母親孕前高危因素在ASD的發(fā)展中是主要因果關(guān)系還是次要作用仍未清楚[16]，仍需要在更多人群樣本中利用一致性更高的研究方法去進(jìn)一步證實(shí)。