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        恩替諾特聯(lián)合卡培他濱治療晚期三陰型乳腺癌的療效及安全性

        2021-11-10 09:15:32熊戴群劉少龍葉欣華
        實(shí)用臨床醫(yī)學(xué) 2021年5期
        關(guān)鍵詞:陰型諾特卡培

        熊戴群,劉少龍,葉欣華

        (南昌市第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,南昌 330025)

        三陰型乳腺癌(TNBC)是指雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長(zhǎng)因子受體2均陰性的乳腺癌,其特點(diǎn)是侵襲性強(qiáng),內(nèi)臟轉(zhuǎn)移概率較高,易發(fā)生局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1],因缺乏有效的分子靶向治療,三陰型乳腺癌患者經(jīng)過(guò)多線解救治療后仍出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展,危及生命。本文通過(guò)小樣本臨床數(shù)據(jù),比較恩替諾特聯(lián)合卡培他濱治療晚期三陰型乳腺癌的療效及安全性,為晚期三陰型乳腺癌的治療提供新的途徑。

        1 資料與方法

        1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

        納入標(biāo)準(zhǔn):1)年齡≥18歲,<70歲,中位年齡為51歲;2)體力狀況評(píng)分ECOG≤2分或(KPS)≥70分;3)病理診斷明確(確診為三陰型乳腺癌ER-、PR-、HER-2-);4)有可測(cè)量的復(fù)發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶;5)既往未使用過(guò)恩替諾特、卡培他濱;6)至少接受過(guò)2個(gè)化療方案后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展;7)肝、腎、心、肺功能基本正常;8)既往治療的不良反應(yīng)已消除;9)預(yù)期生存期≥3個(gè)月;10)中性粒細(xì)胞≥1.5×109L-1,血紅蛋白≥90 g·L-1,血小板≥100×109L-1;11)患者自愿簽署化療知情同意書(shū)。

        排除標(biāo)準(zhǔn):1)病理診斷確診為非三陰型乳腺癌;2)既往使用恩替諾特、卡培他濱;3)不具有測(cè)量的復(fù)發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶;4)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,且癥狀未控制;5)預(yù)期生存期<3個(gè)月;6)既往治療的不良反應(yīng)未消除;7)合并其他惡性腫瘤;8)篩選期出現(xiàn)心腦血管疾病(心肌梗死、腦梗死、腦出血);9)左室射血分?jǐn)?shù)LVEF<50%,QTc間期>450 ms,心包積液≥10 mm;10)中性粒細(xì)胞<1.5×109L-1,血紅蛋白<90 g·L-1,血小板<100×109L-1;11)肝功能異常,ALT或AST>正常值上限5倍,總膽紅素>正常值上限3倍;12)有活動(dòng)性感染疾病。

        1.2 一般資料

        收集南昌市第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2016年1月至2017年11月收治的59例晚期TNBC患者。患者既往均接受過(guò)乳腺癌根治性手術(shù),后出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,并至少接受過(guò)2個(gè)解救化療方案后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組(n=29)和對(duì)照組(n=30),2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

        表1 2組患者一般資料 例

        1.3 治療方法

        觀察組予恩替諾特聯(lián)合卡培他濱??诜魈嬷Z特片(億騰藥業(yè)有限公司,規(guī)格為每片1 mg,批號(hào):151213),每片為1 mg,每次口服5片,每周1次,早餐后30 min后服用,總共口服2個(gè)月,第1天同時(shí)聯(lián)合口服卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司,規(guī)格為每片500 mg,批號(hào):151026)1250 mg·m-2,每天2次,連續(xù)口服2周,休息1周,總共行2個(gè)療程。

        對(duì)照組予卡培他濱+安慰劑??诜参縿┟科瑸? mg,每次口服5片,每周1次總共口服2個(gè)月,卡培他濱片1000 mg·m-2,每天2次,連續(xù)口服2周,休息1周,總共行2個(gè)療程。治療前后收集數(shù)據(jù),評(píng)價(jià)療效及安全性。

        1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

        1)療效評(píng)價(jià)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版,其中療效評(píng)價(jià)包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和腫瘤進(jìn)展(PD)??陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

        2)無(wú)進(jìn)展生存(PFS)是指觀察受試者進(jìn)入試驗(yàn)到腫瘤發(fā)生惡化或死亡的時(shí)間長(zhǎng)度,受試者只要腫瘤惡化或任何原因死亡,二者其一先發(fā)生,則達(dá)到研究的終點(diǎn)。中位PFS:50%的受試者腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。

        3)總生存期(OS)定義為:從隨機(jī)化開(kāi)始至(因任何原因)死亡的時(shí)間。1年生存率(OS):指受試者經(jīng)過(guò)治療后存活1年的比率。

        4)不良反應(yīng)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常用不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)3.0版進(jìn)行評(píng)價(jià),分為0—Ⅳ級(jí)。

        1.5 隨訪及觀察指標(biāo)

        治療后每個(gè)月進(jìn)行定期門(mén)診和電話隨訪?;颊咝蠱RI、CT、彩超等檢查,比較2組的ORR、DCR、PFS、1年OS和不良反應(yīng)。

        1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 治療依從性及隨訪

        59例患者均自愿接受治療,并簽署知情同意書(shū),全部完成3個(gè)療程。隨訪至2019年12月30日,中位隨訪時(shí)間為13.6個(gè)月,失訪0例,隨訪率為100%。

        2.2 療效評(píng)價(jià)

        觀察組ORR、DCR高于對(duì)照組(χ2=4.03、4.16,P<0.05),見(jiàn)表2。觀察組可評(píng)價(jià)療效觀察組患者的中位PFS 4.76個(gè)月(95%CI:0.18~17.95個(gè)月)高于對(duì)照組的0.79個(gè)月(95%CI:0.10~13.98個(gè)月)(χ2=4.29,P<0.05)。觀察組1年OS為57.0%高于對(duì)照組的30.1%(χ2=4.60,P<0.05),見(jiàn)圖1—2。

        表2 2組ORR、DCR比較 例

        隨訪時(shí)間/月圖1 2組PFS比較

        隨訪時(shí)間/年圖2 2組1年OS比較

        2.3 治療相關(guān)的不良反應(yīng)

        觀察組白細(xì)胞下降、血小板下降、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05),2組血紅蛋白下降、肝腎毒性發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。觀察組不良反應(yīng)主要有消化道反應(yīng)、骨髓抑制等;主要以1—2級(jí)不良反應(yīng)為主,3—4級(jí)經(jīng)積極對(duì)癥治療后均恢復(fù)正常,不良反應(yīng)可耐受。

        表3 2組不良反應(yīng)比較

        3 討論

        恩替諾特是一種口服合成的苯甲酰胺衍生物類(lèi)HDAC抑制劑,通過(guò)影響組蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)對(duì)細(xì)胞核內(nèi)乙?;c去乙?;^(guò)程的調(diào)控相關(guān)的基因,如上調(diào)NOXA、下調(diào)Mcl-1等基因[2]誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,從而達(dá)到抗腫瘤作用[3]。恩替諾特是第一個(gè)在乳腺癌Ⅱ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究中得到陽(yáng)性結(jié)果的HDAC抑制劑,也是唯一一個(gè)處于乳腺癌晚期臨床開(kāi)發(fā)的HDAC抑制劑。2013年9月FDA已批準(zhǔn)恩替諾特為突破性藥物,用于治療絕經(jīng)后乳腺癌患者非甾體芳香酶抑制劑(NSAIs)治療后病情惡化,出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或雌激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌[4]。大量研究[5-6]證實(shí),恩替諾特治療其它實(shí)體瘤療效得到肯定,且聯(lián)合化療治療實(shí)體瘤也十分有效。如學(xué)者AZAD等[7]提出恩替諾特聯(lián)合5-氮雜胞苷化療在結(jié)腸癌受益,使腫瘤細(xì)胞周期停滯于G0/G1期。FEINGOLD等[8]認(rèn)為恩替諾特通過(guò)促進(jìn)凋亡、DNA破壞,提高順鉑的療效。WANG等[9]指出在食管腺癌細(xì)胞中恩替諾特加地西他濱快速抑制尿路上皮膀胱癌,通過(guò)FoxO1(盒式交叉基因),影響癌細(xì)胞周期循環(huán)。BHARATHY等[10]研究表明FOXO1通路引起化療耐藥,恩替諾特抑制該通路在橫紋肌肉瘤治療中的作用。

        恩替諾特對(duì)乳腺癌特別是三陰乳腺癌的療效很多學(xué)者進(jìn)行了探討。CHRISTMAS等[11]在乳腺癌、胰腺癌老鼠模型中,發(fā)現(xiàn)恩替諾特逆轉(zhuǎn)了免疫系統(tǒng)抵抗,在進(jìn)入腫癌監(jiān)測(cè)點(diǎn)之前,通過(guò)腫瘤浸潤(rùn)再重建MDSCs。TRAPANI等[12]認(rèn)為恩替諾特在內(nèi)分泌耐藥和her-2陽(yáng)性、三陰乳腺癌之中可以提升免疫系統(tǒng)。這些結(jié)果提示,恩替諾特對(duì)乳腺癌以及三陰乳腺癌均有一定的療效。另外,TRAPANI等[12]在恩替諾特聯(lián)合化療藥物治療三陰乳腺癌恩的研究中發(fā)現(xiàn),替諾特增強(qiáng)了阿霉素介導(dǎo)的細(xì)胞死亡,聯(lián)合誘導(dǎo)炎癥信號(hào),使三陰乳腺癌細(xì)胞周期滯留??ㄅ嗨麨I作為一種影響核酸合成抗腫瘤代謝性化療藥物,因其口服方便、療效肯定且不良反應(yīng)相對(duì)較輕,NCCN指南常用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,且聯(lián)合多種靶向藥物治療晚期乳腺癌,具有協(xié)同增效作用,如吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱、拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌。本研究通過(guò)恩替諾特聯(lián)合卡培他濱治療晚期三陰型乳腺癌,結(jié)果顯示觀察組的ORR、DCR分別為31.0%和44.8%,顯著高于對(duì)照組的10.0%和20.0%(χ2=4.03、4.16,P<0.05)。觀察組中位PFS和1年生存率分別為4.76個(gè)月和57.0%,顯著高于對(duì)照組的0.79個(gè)月和30.1%(χ2=4.29、4.60,P<0.05)。CONNOLLY等[13]的研究亦認(rèn)為,恩替諾特聯(lián)合抗腫瘤代謝性化療藥物5-氮雜胞苷在三陰乳腺癌之中部分受益。本研究中的觀察組白細(xì)胞下降、血小板下降、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05),2組血紅蛋白下降、肝腎毒性發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組不良反應(yīng)主要有消化道反應(yīng)、骨髓抑制等;主要以1—2級(jí)不良反應(yīng)為主,3—4級(jí)經(jīng)積極對(duì)癥治療后均恢復(fù)正常,不良反應(yīng)可耐受。

        綜上所述,應(yīng)用恩替諾特聯(lián)合卡培他濱治療晚期三陰型乳腺癌能使患者受益。本文不足之處有單中心研究、樣本量少,以及治療后生活質(zhì)量未評(píng)估等。此外,恩替諾特通過(guò)提升乳腺癌瘤內(nèi)細(xì)胞的CD+8 T細(xì)胞,對(duì)PD-1作出反應(yīng)[14-15],是否可以聯(lián)合PD-1免疫治療晚期三陰型乳腺癌,還需進(jìn)一步探究證實(shí)。

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