哈尼克孜·買買提衣明，馬曉蕓，劉詩琪，居勒德孜·海拉提，馬爾加恩·巴克依，劉志強(qiáng)

（1新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院暨第一附屬醫(yī)院，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2干部保健中心，3心臟中心綜合心臟內(nèi)科，烏魯木齊 830054）

心房顫動(dòng)（AF）作為最常見的持續(xù)性心律失常，電生理學(xué)上的特點(diǎn)是高速率(400～600次/min)的異位心房細(xì)胞去極化，導(dǎo)致心房規(guī)律收縮功能的喪失和不規(guī)則的心室率[1]。隨年齡的增加，房顫患病率也呈增高趨勢(shì)。房顫除了高發(fā)的患病率、發(fā)病率以外，房顫疾病本身帶來的并發(fā)癥及危害也不容小覷。據(jù)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，房顫致死的主要原因是持續(xù)性進(jìn)行性的心力衰竭、心源性猝死和腦卒中[2]。較未患房顫人群相比，非瓣膜性房顫（NVAF）患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了5倍，并且AF引起的腦卒中尤其嚴(yán)重，有著較高的復(fù)發(fā)率、永久致殘率和死亡率[3]，目前指南指出預(yù)防房顫相關(guān)性腦卒中已成為AF患者綜合管理策略中的重要內(nèi)容及治療指導(dǎo)[4]。本研究旨在通過分析NVAF患者CHA2DS2-VASc評(píng)分及血液標(biāo)志物與NVAF患者缺血性腦卒中形成的相互關(guān)系，探究血液標(biāo)志物評(píng)價(jià)NVAF患者缺血性腦卒中事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2019年1月1日-2021年3月31日于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的NVAF患者199例，其中98例合并急性缺血性腦卒中患者作為病例組，余101例單純NVAF患者作為對(duì)照組。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)滿足以下3項(xiàng)：（1）根據(jù)2019年的AHA/ACC/HRS房顫患者管理指南[5]：12導(dǎo)聯(lián)常規(guī)心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖證實(shí)的陣發(fā)性或持續(xù)性房顫，且經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖證實(shí)的NVAF患者；（2）按照2018年腦卒中診療指南[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)CT或MRI確診為腦卒中者；（3）按TOAST病因分型標(biāo)準(zhǔn)[7]判定為心源性血栓栓塞性腦卒中。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）12導(dǎo)聯(lián)常規(guī)心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖證實(shí)的陣發(fā)性或持續(xù)性房顫。（2）均經(jīng)詢問病史，經(jīng)腦血管核磁共振、腦血管彩色多普勒超聲檢查排除發(fā)生血栓事件的NVAF患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有心臟瓣膜性疾病、心肌炎、心肌?。唬?）既往和(或)目前有急慢性肝炎或腎炎、肝功能不全、腎功能不全者；（3）既往有嚴(yán)重全身性疾病者，如腫瘤、嚴(yán)重感染、傳染病、甲狀腺疾病等；（4）正在使用人血白蛋白、皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞毒性藥物治療者。

1.2 臨床資料收集與實(shí)驗(yàn)室檢查收集入選患者的基本信息，包括年齡、性別、心力衰竭病史、高血壓病史、糖尿病史、血管疾病史等基線資料，采用CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)[8]對(duì)病例組及對(duì)照組所有患者均進(jìn)行血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并反復(fù)核對(duì)驗(yàn)證。入院后次日清晨空腹檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括：中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。收集的血液學(xué)及生化指標(biāo)與缺血性腦卒中的關(guān)系用Logistic回歸進(jìn)行分析。再使用ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）評(píng)估相關(guān)指標(biāo)對(duì)AF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC＞0.5表示指標(biāo)有預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般特征病例組糖尿病患病比例高于對(duì)照組；病例組的平均年齡、CHA2DS2-VASc風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分、收縮壓及脈壓、中性粒細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、TC均高于對(duì)照組，而淋巴細(xì)胞百分比低于對(duì)照組水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 病例組與對(duì)照組一般資料比較

2.2 腦卒中危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析第一步以分組為因變量采用單因素回歸分析，篩選出糖尿病、年齡、收縮壓及脈壓、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、NLR、TC、CHA2DS2-VASc評(píng)分與NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，選入上述指標(biāo)再進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，用CHA2DS2-VASc風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分中組成部分進(jìn)行校正后結(jié)果顯示年齡、糖尿病、脈壓、NLR與非瓣膜性房顫患者發(fā)生急性缺血性腦卒中有相關(guān)關(guān)系（P＜0.05）（表2）。

表2 腦卒中危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

2.3 NLR與CHA2DS2-VASc評(píng)分的相關(guān)性分析采用Logistic回歸分析顯示NLR與CHA2DS2-VASc評(píng)分具有顯著相關(guān)性。繪制ROC曲線，NLR及CHA2DS2-VASc評(píng)分預(yù)測(cè)NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中的AUC曲線下面積分別為0.673、0.608，表明NLR（2.99）對(duì)NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)具有提高識(shí)別的預(yù)測(cè)價(jià)值（圖1）。

圖1 NLR、CHA2DS2-VASc評(píng)分及聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)患者發(fā)生缺血性腦卒中ROC曲線

將NLR與CHA2DS2-VASc風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分聯(lián)合，進(jìn)行ROC曲線分析（圖1），結(jié)果顯示NLR與CHA2DS2-VASc風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分聯(lián)合后可提高單獨(dú)CHA2DS2-VASc評(píng)分對(duì)NVAF患者發(fā)生急性缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估價(jià)值，AUC面積增加0.118（表3），靈敏度0.765，特異度0.644（圖1）。

表3 ROC曲線下面積及與CHA2DS2-VASc評(píng)分相比AUC增量

3 討論

據(jù)急性缺血性腦卒中急救指南[9]指出，年齡是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著年齡的增長，心臟會(huì)發(fā)生一系列結(jié)構(gòu)性改變，如心室腔內(nèi)擴(kuò)大，進(jìn)而引起心臟收縮及射血功能降低，左心耳（LAA）血流速度顯著減慢，最終發(fā)生栓塞性疾病。而且年齡與血管粥樣硬化及主動(dòng)脈區(qū)硬化斑塊形成有顯著相關(guān)性[10]。有研究證實(shí)高血壓病是NVAF患者并發(fā)缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]，而本研究提示脈壓差增大是發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。脈壓差(pulse pressure,PP)值取決于大動(dòng)脈收縮期噴射擴(kuò)張的血管彈性來容納噴射后的血并恢復(fù)動(dòng)脈容量的功能[12]。持續(xù)寬脈壓會(huì)對(duì)動(dòng)脈壁施加機(jī)械應(yīng)力，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，增強(qiáng)炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附，進(jìn)而導(dǎo)致系統(tǒng)性血管損傷和頸動(dòng)脈粥樣硬化。除外臨床因素，有數(shù)據(jù)顯示炎癥標(biāo)志物和AF的發(fā)生及維持之間的聯(lián)系[13-14]，發(fā)現(xiàn)血液標(biāo)志物如N端B型腦鈉肽（BNP）、白介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)提高了對(duì)AF缺血性卒中結(jié)局及死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估識(shí)別功能。

本研究結(jié)果顯示，年齡、糖尿病、脈壓、NLR與NVAF并發(fā)缺血性腦卒中有相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），而糖尿病OR值為0.404。與先前研究結(jié)果中提示的性別、心力衰竭病史、高血壓病史、糖尿病史與血管疾病病史可增加NVAF合并缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[8]的結(jié)果表現(xiàn)不太一致，可能由于本研究樣本量偏少，且入院時(shí)未收集患者慢性病史具體延續(xù)時(shí)間，及納入患者有選擇性偏倚的誤差。

CHA2DS2-VASc評(píng)分是目前應(yīng)用最廣泛的風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分系統(tǒng)，已被2019年的AHA/ACC/HRS房顫患者管理指南推薦于腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。根據(jù)指南，CHA2DS2-VASc評(píng)分0～1為低血栓風(fēng)險(xiǎn)的非NVAF患者，故不需要進(jìn)行抗血栓治療。在過去的研究中發(fā)現(xiàn)CHA2DS2-VASc評(píng)分優(yōu)于其他評(píng)分，是血栓栓塞事件的優(yōu)越預(yù)測(cè)因子。它降低了中級(jí)風(fēng)險(xiǎn)組NVAF患者的比例，更好地識(shí)別出不需要抗凝的真正低風(fēng)險(xiǎn)組。但隨著疾病多樣化，CHA2DS2-VASc評(píng)分顯露出明顯的局限性，即忽略了生化和形態(tài)學(xué)變化，僅使用臨床資料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。被忽略的生化和形態(tài)結(jié)構(gòu)變化，是需要連續(xù)測(cè)量的，不局限于二分類風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[15]。因此，尋找新生標(biāo)志物對(duì)房顫相關(guān)性腦卒中進(jìn)行評(píng)估尤為重要。

目前，針對(duì)血液標(biāo)志物聯(lián)合CHA2DS2-VASc評(píng)分對(duì)NVAF患者發(fā)生急性腦卒中的預(yù)測(cè)價(jià)值的相關(guān)性研究較少。有證據(jù)表明，NLR是一種簡單、廣泛、廉價(jià)的生物標(biāo)志物，是房顫發(fā)病率、復(fù)發(fā)和血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)測(cè)因子。Kanzler等[16]發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞升高代表機(jī)體進(jìn)入炎癥階段，在此階段，促氧化劑和血栓原物質(zhì)均被釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能障礙及血小板聚集。而Azab等[17]發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少反映了機(jī)體處于生理壓力和欠佳的健康狀態(tài)。因此，NLR是兩個(gè)重要而相反的免疫途徑(炎癥和應(yīng)激反應(yīng))的計(jì)量比值。白細(xì)胞含量及成分異常引起的炎癥反應(yīng)促進(jìn)房室的功能和結(jié)構(gòu)異常，在心房顫動(dòng)的發(fā)生、發(fā)展和維持中均發(fā)揮了重要的作用[18]。由此預(yù)測(cè)高水平NLR可能會(huì)增加心房顫動(dòng)以及遠(yuǎn)期血栓事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究也顯示NLR水平和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，這一結(jié)果支持了NLR可能是一個(gè)很好的卒中預(yù)測(cè)因素。NLR聯(lián)合CHA2DS2-VASc評(píng)分，較單純使用CHA2DS2-VASc評(píng)分可以提高AF患者急性缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，具有較大臨床應(yīng)用價(jià)值，值得進(jìn)一步研究。