吉吉伍遷，向 毅，黃 潔，許丁偉，周嘯陽，孫翊程，孫 敏

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科三病區(qū) 650101)

膽囊癌是最具侵襲性的膽道惡性腫瘤，世界各國發(fā)病率不同，印度、日本、智利及墨西哥發(fā)病率高[1]。在中國膽囊癌居消化道腫瘤第6位，膽囊癌患者5年總體生存率僅為5%[2]。膽囊癌治療總體遠(yuǎn)期預(yù)后不佳，根治性手術(shù)切除仍是治愈膽囊癌最好的方法，但膽囊癌早期無特異性臨床表現(xiàn)，起病隱匿，侵襲性強，往往患者就診時已經(jīng)處于進(jìn)展期，從而失去根治性手術(shù)切除機會[3-4]。近年來新輔助治療在胃腸道進(jìn)展期腫瘤中得到肯定，膽囊癌新輔助治療也成為研究熱點，新輔助治療旨在降低腫瘤分期，消滅腫瘤微轉(zhuǎn)移灶，使不可切除或難以根治性切除的進(jìn)展期腫瘤得以切除或根治性切除[5]。然而新輔助治療可能增加手術(shù)切除率及生存期的同時可能引起疾病進(jìn)展及安全性無法保證等風(fēng)險[6]。目前新輔助治療在進(jìn)展期膽囊癌中臨床療效及安全性尚未得到共識，故通過meta分析系統(tǒng)評價現(xiàn)有文獻(xiàn)中關(guān)于新輔助治療在進(jìn)展期膽囊癌中的應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

采用主題詞加自由詞相結(jié)合的方式用計算機全面檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine disc，CBMdisc)、中國知網(wǎng)(National Knowledge Infrastructure，CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫。檢索時限為建庫至2020年7月。英文檢索詞：Gallbladder Neoplasm、Neoplasm Gallbladder、Neoplasms Gallbladder、Cancer of Gallbladder、Gallbladder Cancers、Gallbladder Cancer、Cancer Gallbladder、Cancers Gallbladder、Cancer of the Gallbladde、Neoadjuvant Therapies、Therapies Neoadjuvant、Therapy Neoadjuvant、Neoadjuvant Treatment、Neoadjuvant Treatments、Treatment Neoadjuvant、Treatments Neoadjuvant。中文檢索詞：膽囊腫瘤、膽囊癌、膽囊癌癥、膽囊癌性病變、新輔助治療、新輔助化療、新輔助放化療、新輔助放療、新輔助化放療、術(shù)前化療。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)局部進(jìn)展期膽囊癌患者，新輔助治療前有明顯病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷膽囊癌，不限國籍、種族、性別和年齡，術(shù)后接受定期隨訪；(2)有影像學(xué)支持的局部進(jìn)展期膽囊癌；(3)行術(shù)前化療、放療及聯(lián)合放化療等新輔助治療；(4)前瞻性、回顧性觀察性研究和隨機對照實驗；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 膽囊癌合并其他疾?。?2)接受過放療、免疫治療或生物治療；(3)重復(fù)應(yīng)用數(shù)據(jù)；(5)全文無法獲取及無可用數(shù)據(jù)文獻(xiàn)；(6)綜述、meta分析、動物實驗、會議報告等文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

兩位研究者獨立評價所有獲得的文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)摘要或全文決定納入或排除。對納入的試驗有分歧時，由第三位研究者參與評價，共同商討后取得一致意見。提取數(shù)據(jù)包括作者、發(fā)表時間、國家、納入病例數(shù)、新輔助化療方案、腫瘤反應(yīng)率(完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展)、手術(shù)切除率、R0切除率、術(shù)后并發(fā)癥、總生存期等。

1.4 質(zhì)量評價

使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-ottawa scale，NOS)對納入研究的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評價，該評價量表包括研究人群選擇(selection)、可比性(comparability)、結(jié)果(outcome)，評價結(jié)果9分為滿分，≥6分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用統(tǒng)計軟件Stata15.1進(jìn)行meta分析。結(jié)局指標(biāo)為計數(shù)資料時效應(yīng)量用率(probability)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示；計量資料的效應(yīng)量用均值差(mean Difference,MD)及其95%CI表示效應(yīng)量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性用χ2檢驗分析，檢驗水準(zhǔn)為α=0.10，對異質(zhì)性的定量分析采用I2。對納入各項研究之間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗，如果無顯著異質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若各項研究之間有顯著異質(zhì)性(P≤0.10，I2>50%)，且異質(zhì)性在允許范圍內(nèi)時，則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，同時進(jìn)行異質(zhì)性來源分析。如果異質(zhì)性原因是文獻(xiàn)質(zhì)量過低，則進(jìn)行敏感性分析。對發(fā)表偏倚評價采用Begg漏斗圖。以P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)310篇，經(jīng)過逐層篩選后，最終納入6篇文獻(xiàn)[7-12]進(jìn)行meta分析。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價

6篇研究來自印度、美國及智利，均為回顧性病例對照研究，所有文獻(xiàn)均有明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。共包含362例研究對象，其中男89例、女273例(75.4%)，其中接受新輔助化療(NACT)286例(79.0%)，接受新輔助放化療(NACRT)76例(21.0%)，化療方案均以吉西他濱為基礎(chǔ)聯(lián)合化療，聯(lián)合放化療的放射劑量為45～57 Gy。按NOS評價6項研究，結(jié)果6分2篇，7分4篇，均為高質(zhì)量研究。納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1臨床獲益率

納入臨床獲益率的研究有5項[8-12]，異質(zhì)性檢驗I2=0，P=0.61，提示各項研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。5項研究匯總臨床獲益率為73%(95%CI:0.68～0.78，P<0.01)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.3.2手術(shù)切除率及R0切除率

納入的6篇研究[7-12]文獻(xiàn)都納入了手術(shù)切除率，362位接受新輔助治療的患者中，手術(shù)切除者共有128例(35.4%)，各項研究間異質(zhì)性明顯(I2=87.85%，P<0.01)，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，手術(shù)切除率為36%(95%CI:0.21～0.52,P<0.01)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。有1篇[9]未提及R0切除率，有2篇[7,8]文獻(xiàn)R0切除率為100%，5項研究[7,8,10-12]間無明顯異質(zhì)性(I2=25.05%，P=0.25)，采用固定效應(yīng)模型，R0切除率為96%(95%CI:0.90～0.99，P<0.01)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.3.3術(shù)后并發(fā)癥

有3項研究[10-12]納入了手術(shù)并發(fā)癥，主要包括膽漏、術(shù)后出血，各項研究間異質(zhì)性明顯(I2=80.32%，P=0.01)，采用隨機效應(yīng)模型。3項研究[10-12]匯總的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為17%(95%CI:0.02～0.40,P=0.01)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.3.4總生存期

比較新輔助治療后手術(shù)組與非手術(shù)組生存期的共有4項研究[8,10-12]，各項研究間無異質(zhì)性(I2=8.4%，P=0.35)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果手術(shù)組與非手術(shù)組總生存期MD為29.51個月(95%CI:22.5～36.45，P<0.01)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.3.5發(fā)表偏倚

6篇研究文獻(xiàn)漏斗圖對稱，對稱性檢驗P=0.45，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示本次研究各文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚，見圖2。

圖2 研究文獻(xiàn)漏斗圖

表1 文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價

作者與發(fā)表時間緩解率CR/PR[n(%)]疾病穩(wěn)定(SD)疾病進(jìn)展(PD)手術(shù)切除率(%)R0切除率(%)手術(shù)并發(fā)癥AGRAWAL等2016[7]肝轉(zhuǎn)移CR+PR=15(40.5)淋巴陽性CR+PR=23(67.6)--6/40(15.0)6/6(100)-ENGINEER等2016[10]CR=9(32.1)PR=4(14.0)7(25.0)5(17.8)14/28(50.0)14/18(77.8)6/14(42.9)CREASY等2017[8]CR=0PR=19(25.7)38(51.4)17(23.0)10/74(13.5)10/10(100)-DE ARETXABALA等2004[9]CR+PR=16(69.6)07(30.4)14/23(60.9)--PATKAR等2018[11]CR=16(10.0)PR=68(42.5)28(17.5)39(24.4)66/160(41.2)63/66(98.4)7/66(10.6)SIROHI等2015[12]CR=5(13.5)PR=20(54.0)5(13.5)7(18.9)18/37(48.6)17/18(94.4)1/18(5.5)

表2 結(jié)局指標(biāo)meta分析

3 討 論

目前根治性手術(shù)切除是唯一可能治愈膽囊癌的方法[2,13]。為了改善手術(shù)后膽囊癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后，膽囊癌術(shù)后輔助治療在臨床中得到了廣泛應(yīng)用與肯定[14]。大多數(shù)膽囊癌患者就診時已是進(jìn)展期，失去手術(shù)時機，新輔助治療則旨在降低腫瘤分期、消滅腫瘤微轉(zhuǎn)移灶、提高R0切除率及患者總生存期[15]。然而，新輔助治療也有一定局限性和風(fēng)險，出現(xiàn)不良反應(yīng)或治療后無效致使疾病進(jìn)展甚至喪失手術(shù)機會，同時增加圍手術(shù)期死亡及術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險[15-16]。GLAZER等[17]研究結(jié)果顯示，膽囊癌新輔助治療后手術(shù)時間平均延遲6.8個月(P<0.001)，當(dāng)前的新輔助治療方案不能改善患者生存。甚至有研究結(jié)果顯示，輔助化療通過誘發(fā)轉(zhuǎn)移性腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，特別是對新輔助化療無任何病理反應(yīng)的腫瘤患者[18]。因此，新輔助治療雖然在其他胃腸道進(jìn)展期腫瘤中得到肯定和推廣，但在進(jìn)展期膽囊癌患者中的臨床療效及安全性還需進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)論證[19-20]。

本研究新輔助治療后臨床獲益率為73%，僅36%患者行手術(shù)切除，其中96%都行R0切除。其中ENGINEER等[10]的研究結(jié)果顯示，所有患者的5年生存率為24%，而R0切除的患者則達(dá)到47%，預(yù)后得到極大改善。本研究結(jié)果與HAKEEM等[21]的進(jìn)展期膽囊癌新輔助治療meta分析結(jié)果臨床緩解率為66.6%、手術(shù)切除率為40.0%、R0切除率為92.5%相近。雖然通過化療、放療殺死部分腫瘤細(xì)胞，使得大部分患者腫瘤體積縮小達(dá)到降期目的，但最終能行手術(shù)患者比例仍較低，唯有行手術(shù)的患者能得到較高的R0切除率[22]。有研究結(jié)果顯示，進(jìn)展期膽囊癌無新輔助治療的情況下，直接行手術(shù)治療，R0切除率可達(dá)61.3%，R0切除患者5年生存率為52.0%[23]。另有研究對338例進(jìn)展期膽囊癌患者行回顧性分析，結(jié)果顯示手術(shù)切除率為39.6%，其中R0切除率為86.6%，R0切除患者的總生存率高于非R0切除患者(1、3、5年生存率:59.0%、47.3%、44.3%vs.12.7%、8.3%、7.7%，P<0.001)[24]?？梢娺M(jìn)展期膽囊癌行新輔助治療與直接手術(shù)比較，手術(shù)切除率與R0切除率相近。然而，多項研究表明新輔助治療可以提高不可切除的進(jìn)展期膽囊癌患者手術(shù)切除率[25-26]。這可能是新輔助治療方式及具體方案差異引起的。因此，雖然新輔助治療對提高進(jìn)展期膽囊癌手術(shù)切除率及R0切除率方面的作用還未得到確切的證據(jù)支持,但是能夠使大部分進(jìn)展期膽囊癌患者轉(zhuǎn)化降期，能夠改善區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與鄰近器官的侵犯，使R0切除患者總生存期明顯提高。

該研究中3項研究合并后手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為17%，其中膽漏患者最多，其次為術(shù)后出血，1項研究[11]中有1例患者術(shù)后圍手術(shù)期因膽汁性腹膜炎病情加重死亡。其余患者雖然術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，但通過積極的術(shù)后干預(yù)治療后均治愈，表明進(jìn)展期膽囊癌新輔助治療后手術(shù)安全性較好。新輔助治療后手術(shù)組與非手術(shù)組的亞組分析中，總生存期MD為29.51個月。周濤[27]的研究結(jié)果總生存期MD為34.22個月。新輔助治療后手術(shù)組生存期明顯高于非手術(shù)組，提示新輔助治療后手術(shù)患者生存獲益明顯。TRAN等[28]研究結(jié)果顯示，對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膽囊癌患者，手術(shù)后輔助治療能顯著提高生存期，手術(shù)治療后無論是否行輔助治療，患者的死亡風(fēng)險均比非手術(shù)治療組低。另1項研究結(jié)果顯示，膽囊癌術(shù)后輔助治療可以改善淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性及進(jìn)展期腫瘤患者的總體生存期[29]。因此，新輔助治療可能通過類似效應(yīng)的作用使進(jìn)展期膽囊癌轉(zhuǎn)化降期，降低手術(shù)患者死亡風(fēng)險，提高手術(shù)后膽囊癌患者生存期。

本研究存在一定局限性：納入各項臨床實驗多為單臂資料分析，并且其納入研究人種、疾病臨床分期、化療方案、各研究中心手術(shù)技術(shù)及手術(shù)方案、腫瘤可切判斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同。研究表明切緣陽性、淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、病理分化差、存在腹水都是膽囊癌術(shù)后不良預(yù)后的危險因素[24]。因此，今后應(yīng)開展多中心、更大樣本、更高質(zhì)量的前瞻性隨機對照實驗來探討新輔助治療在進(jìn)展期膽囊癌中的臨床療效及安全性研究。

綜上所述，本研究表明進(jìn)展期膽囊癌新輔助治療后手術(shù)切除的患者生存獲益明顯,且安全性良好。