胡 菲，沈成英，申寶德，朱衛(wèi)豐，袁海龍*

·藥劑與工藝·

不同穩(wěn)定劑對槲皮素納米晶體外溶出及大鼠體內口服藥動學的影響

胡 菲1, 2，沈成英2，申寶德2，朱衛(wèi)豐1*，袁海龍2*

1. 江西中醫(yī)藥大學藥學院，江西 南昌 330004 2. 空軍特色醫(yī)學中心藥學部，北京 100142

制備不同穩(wěn)定劑修飾的槲皮素納米晶（quercetin nanocrystals，QT-NCs），探討穩(wěn)定劑種類對QT-NCs體外溶出和口服藥動學的影響。分別以羥丙甲纖維素E15（HPMC-E15）、普朗尼克F127（F127）和甘草酸（glycyrrhizinic acid，GL）為穩(wěn)定劑，采用介質研磨法分別制備3種QT-NCs，即QT-NCs/F127、QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/GL，并進行形態(tài)、晶型表征，考察其體外溶出及口服藥動學。3種穩(wěn)定劑修飾的QT-NCs的粒徑均約為200 nm，PDI約為0.20，掃描電子顯微鏡顯示QT-NCs均呈短棒狀及不規(guī)則的顆粒狀；X射線衍射結果顯示QT-NCs均以結晶態(tài)存在；體外溶出結果顯示，與槲皮素原料藥相比，3種穩(wěn)定劑修飾的QT-NCs的累積溶出度均明顯提高，且30 min內累積溶出率QT-NCs/F127 （74.90%）＞QT-NCs/GL（59.30%）＞QT-NCs/HPMC E15（53.65%）；藥動學結果顯示，與槲皮素原料藥相比，3種穩(wěn)定劑修飾的QT-NCs口服生物利用度均顯著提高，且AUC0～呈如下順序：QT-NCs/E15（78.09±6.05）mg·h/L＞QT-NCs/GL （61.72±7.59）mg·h/L＞QT-NCs/F127（49.94±9.30）mg·h/L。納米晶能夠顯著改善槲皮素的體外溶出及口服生物利用度，穩(wěn)定劑種類對QT-NCs的體外溶出和口服藥動學有顯著影響。

納米晶；穩(wěn)定劑；槲皮素；體外溶出；藥動學；羥丙甲纖維素；普朗尼克；甘草酸

NCs被認為是由少量穩(wěn)定劑（表面活性劑和/或聚合物）穩(wěn)定的純藥物結晶納米粒，平均粒徑小于1000 nm，通常在200～500 nm[6]。盡管NCs處方中穩(wěn)定劑的用量較少，但是其在維持NCs的穩(wěn)定性中發(fā)揮重要作用。穩(wěn)定劑可吸附在納米粒表面通過靜電排斥和/或空間位阻作用防止納米粒的聚集與團聚，從而維持NCs的穩(wěn)定[7-8]。在NCs的制備中，穩(wěn)定劑的選擇通常是基于NCs的粒徑大小及物理穩(wěn)定性，通常以獲得粒徑小、分布均一且能夠維持相對較長時間的納米粒徑的NCs為準[8]。

然而，NCs處方中的一些穩(wěn)定劑不僅能夠維持納米晶的穩(wěn)定，還會影響藥物的吸收和分布[9-10]。例如，普朗尼克與維生素E聚乙二醇琥珀酸酯可以通過抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）活性而促進藥物的吸收[8]，羥丙甲纖維素較好的腸黏膜黏附作用則可以延長藥物在胃腸道的滯留時間而增加藥物的吸收的[11]。此外，不同穩(wěn)定劑會影響藥物的溶解及NCs的分散能力而影響難溶性藥物NCs的溶出[12]，進而影響藥物吸收。因此，探索穩(wěn)定劑種類對難溶性藥物NCs體內外行為的影響，研究其影響規(guī)律及機制，對于NCs的研究與開發(fā)具有重要意義。本研究以槲皮素（quercetin，QT）為模型藥物，采用介質研磨法分別制備羥丙甲纖維素E15（HPMC-E15）、普朗尼克F127（F127）和甘草酸（glycyrrhizinic acid，GL）3種穩(wěn)定劑穩(wěn)定的QT-NCs，即QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/F127、QT-NCs/GL，通過工藝優(yōu)化獲得相同粒徑的QT-NCs，并進行理化性質表征，考察其體外溶出及在大鼠體內的口服藥動學，初步探討不同穩(wěn)定劑對QT-NCs體外溶出及口服藥動學的影響。

1 儀器與材料

LC-20AD型高效液相色譜儀，日本島津公司；Winner 801型納米激光粒度儀，濟南微納顆粒儀器股份有限公司；DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，北京恒豐長偉科技有限公司；ZRS-8G型智能溶出試驗儀，天津市天大天發(fā)科技有限公司；BT- 125D型電子天平，賽多利斯科學儀器有限公司；D8 ADVANCEX-射線衍射儀，德國Bruker公司；Lab-1A-50型凍干機，北京博醫(yī)康實驗儀器有限公司；JSM-6510型掃描電子顯微鏡（SEM），日本電子公司；TGL-16G型型臺式離心機，上海安亭科學儀器廠；VORTEX-5型渦旋混合儀，其林貝爾儀器公司。

槲皮素原料藥，批號CY160517，陜西慈緣生物技術公司，質量分數≥95%；槲皮素對照品，批號16111201，成都普菲德生物技術公司，質量分數均≥98%；甘草酸，批號190421，北京世紀奧科生物技術有限公司，質量分數≥95.0%；山柰酚對照品，批號17092102，成都普菲德生物技術公司，質量分數均≥98%；F127購自北京鳳禮精求商貿有限責任公司；HPMC-E15購自安徽山河藥用輔料有限公司；磷酸，天津福晨試劑廠；色譜甲醇，Fisher Chemical公司。

SD大鼠，雄性，體質量為（200±20）g，SPF級，由北京斯貝福生物技術有限公司提供。動物許可證號SCXK（京）2018-0010。動物實驗倫理經空軍特色醫(yī)學中心批準，批準號：空特（科研）第2021- 75-PJ01。

2 方法與結果

2.1 QT-NCs的制備

采用介質研磨法制備QT-NCs[13-14]。稱取槲皮素原料藥40 mg及穩(wěn)定劑8 mg，置于10 mL西林瓶中，加入4 mL蒸餾水，加入攪拌子及適量直徑為0.4～0.6 mm的氧化鋯珠子，將西林瓶置于磁力攪拌器上，在一定的轉速下攪拌研磨數小時，取出，濾過去除氧化鋯珠子，即得QT-NCs混懸液。

【英國《國際核工程》網站2018年9月12日報道】 英國核時代公司(NuGen)近日宣布即將裁員60%以上。該公司是日本東芝公司(Toshiba)的全資子公司，原計劃在穆爾賽德建設3臺AP1000機組，但未來的工作重點將是支持東芝出售穆爾賽德項目。

2.2 粒徑分析

取QT-NCs混懸液適量，加蒸餾水稀釋100倍，采用納米激光粒度儀測定平均粒徑及多分散指數（polydispersity index，PDI），平行測定3次，取其平均值。

2.3 工藝優(yōu)化

固定槲皮素的用量為40 mg；分別以HPMC E15、F127、甘草酸為穩(wěn)定劑，固定其用量為8 mg，通過單因素實驗考察研磨時間、研磨轉速以及氧化鋯珠子的用量對QT-NCs平均粒徑和PDI的影響，結果見表1～3。

表1結果顯示，研磨轉速由500 r/min增至2000 r/min時，QT-NCs/HPMC E15的平均粒徑和PDI均逐步降低，但是繼續(xù)增大轉速未能進一步降低粒徑，故確定研磨速度為2000 r/min；平均粒徑和PDI均隨著研磨時間的延長而降低，12 h時粒徑降至200 nm，因槲皮素經長時間研磨易氧化降解，故選擇研磨時間12 h；研磨介質從4 mL增加至5 mL對粒徑無顯著影響，但能降低PDI，但進一步增加其用量，不能繼續(xù)降低PDI，故選擇氧化鋯珠子用量為5 mL。因此，QT-NCs/HPMC E15的制備工藝參數為研磨轉速2000 r/min、研磨時間12 h、氧化鋯珠子用量為5 mL。

表1 研磨轉速、時間及氧化鋯珠子用量對QT-NCs/HPMC E15的平均粒徑和PDI的影響(, n = 3)

與工藝11比較：*＜0.05**＜0.01

*< 0.05**< 0.01process 11

表2 研磨轉速、時間及氧化鋯珠子用量對QT-NCs/F127的平均粒徑和PDI的影響(, n = 3)

與工藝3比較：**＜0.01，表3同

**< 0.01process 3, same as Table 3

表3 研磨轉速、時間及氧化鋯珠子用量對QT-NCs/GL的平均粒徑和PDI的影響(, n = 3)

為了得到與QT-NCs/HPMC E15相同粒徑的QT-NCs/F127和QT-NCs/GL，對兩者的制備工藝進行優(yōu)化，結果見表2、3。結果顯示，QT-NCs/F127和QT-NCs/GL的粒徑和PDI均隨著研磨轉速的增加而降低，當轉速為1500 r/min時，兩者的粒徑均已達到200 nm，且PDI接近0.20，故而不再繼續(xù)優(yōu)化工藝，因此，QT-NCs/F127和QT-NCs/GL的制備工藝參數相同，均為研磨轉速1500 r/min、研磨時間2 h、氧化鋯珠子用量為4 mL。

2.4 工藝確定及驗證

按照“2.3”項下優(yōu)化的工藝制備3批QT-NCs，并測定其平均粒徑及PDI，結果見表4，顯示QT- NCs/F127、QT-NCs/GL和QT-NCs/HPMC E15平均粒徑均為200 nm，PDI約為0.20。

2.5 形態(tài)分析

取QT-NCs/F127、QT-NCs/GL和QT-NCs/HPMC E15適量，適當稀釋后，滴于錫箔紙上，室溫下自然干燥，槲皮素直接粘于導電膠上，噴金處理后，于SEM下觀察其形態(tài)，結果見圖1。圖1-A顯示槲皮素呈大小不均勻的棒狀結構，粒徑為5～20 μm；圖1-B～D顯示3種QT-NCs均呈短棒狀及不規(guī)則的顆粒狀，粒徑均為100～300 nm。

表4 QT-NCs的平均粒徑和PDI (, n = 3)

圖1 槲皮素原料藥 (A)、QT-NCs/HPMC E15 (B)、QT-NCs/ F127 (C)和QT-NCs/GL (D) 的SEM圖

2.6 X射線衍射（XRD）分析

取QT-NCs/F127、QT-NCs/GL和QT-NCs/HPMC E15分別置于?20 ℃冰箱凍存12 h后放入凍干機12 h，取出，即得其凍干粉。分別將上述凍干粉和槲皮素原料藥進行XRD分析，工作條件：Cu靶，管壓40 kV，管電流25 mA，掃描速率2°/min，掃描范圍（2）3°～60°，結果見圖2。槲皮素在13°及27°處有明顯的衍射峰，QT-NCs/F127、QT-NCs/GL和QT-NCs/HPMC E15在此處也有特征衍射峰，但衍射峰形有所減小，這可能是穩(wěn)定劑的加入及研磨過程共同作用的結果[15-16]。

圖2 槲皮素原料藥 (A)、QT-NCs/GL (B)、QT-NCs/F127 (C)和QT-NCs/HPMC E15 (D)的XRD圖

2.7 體外溶出考察

分別稱取槲皮素原料藥和QT-NCs凍干粉（均含槲皮素3 mg），以250 mL含0.1%聚山梨酯80的磷酸鹽緩沖液（PBS，pH 7.4）為溶出介質[17]，轉速為100 r/min，溫度為（37.0±0.5）℃，分別于投藥后1、3、5、10、20、30、60 min取樣1 mL，同時補充等溫等體積的溶出介質，樣品溶液過0.22 μm微孔濾膜后，按以下的色譜條件[18]進樣分析：色譜柱為InterSustain C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動相為甲醇-0.1%磷酸水溶液（59∶41），檢測波長375 nm，體積流量1.0 mL/min，柱溫30 ℃；進樣量20 μL。

方法學考察結果顯示，槲皮素納米晶中的其他成分對槲皮素的測定無干擾，表明其專屬性良好；精密稱定槲皮素對照品2.5 mg，置于25 mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，得質量濃度為0.10 mg/mL的槲皮素對照品儲備液，取其槲皮素對照品儲備液，加甲醇依次稀釋制得質量濃度分別為0.50、1.00、2.00、4.00、5.00、10.00、20.00 μg/mL的系列對照品溶液，按以上色譜條件進樣測定，得回歸方程＝60 492－5 940.8（2＝0.999 8，為槲皮素質量濃度，為峰面積），表明槲皮素在0.50～20.00 μg/mL線性關系良好；儀器的精密度、樣品的穩(wěn)定性及方法重復性良好，RSD均小于2%；加樣回收率在97.23%～102.71%，RSD為1.94%；說明該方法可行。

按照上述色譜條件分析溶出樣品，計算累積溶出度并繪制累積溶出率曲線，結果見圖3。30 min時，槲皮素原料藥的累積溶出率為31.22%，而QT- NCs/F127、QT-NCs/ GL、QT-NCs/HPMC E15凍干粉的累積溶出率分別為74.90%、59.30%、53.65%，3種QT-NCs的累積溶出率均顯著優(yōu)于槲皮素原料藥，且呈現如下順序：QT-NCs/F127＞QT-NCs/GL＞QT-NCs/HPMC E15。

圖3 QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/F127、QT-NCs/GL和槲皮素原料藥的體外溶出曲線(, n = 3)

2.8 大鼠體內口服藥動學研究

2.8.1 色譜條件 色譜柱為InterSustain C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相為甲醇-0.1%磷酸水溶液（55∶45）；體積流量1.0 mL/min；柱溫30 ℃；檢測波長375 nm；進樣量20 μL。

2.8.2 血漿樣品的處理[6,18]取大鼠血漿樣品200 μL，置1.5 mL離心管中，依次加入50 μL 22.60 μg/mL的山柰酚內標物溶液，25%鹽酸200 μL，渦旋90 s混勻，90 ℃水浴中反應15 min，冷卻后加無水乙醇350 μL，渦旋90 s混勻，8000 r/min離心10 min，取上清液20 μL，按“2.8.1”項下色譜條件進樣分析。

2.8.3 對照品及內標的制備 取0.10 mg/mL槲皮素對照品儲備液適量，加甲醇稀釋制得質量濃度40.00 μg/mL的槲皮素對照品溶液，備用。另取山柰酚對照品適量，精密稱定，置于25 mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，得質量濃度為226.00 μg/mL的內標儲備液，取適量，用甲醇稀釋為質量濃度為22.60 μg/mL的內標溶液，備用。

2.8.4 專屬性考察 將大鼠空白血漿、空白血漿加適量槲皮素對照品、大鼠給藥后血漿樣品，參照“2.8.2”項下方法處理（空白血漿內標溶液以同體積甲醇替代），按“2.8.1”項下色譜條件分析，記錄色譜圖。結果見圖4，空白血漿中的內源性物質對槲皮素的測定無干擾，表明方法專屬性良好。

2.8.5 線性關系考察 取200 μL空白血漿，精密加入不同質量濃度的槲皮素對照品溶液適量，配制成質量濃度為0.25、1.25、2.50、5.00、10.00、12.50 μg/mL的血漿對照品系列溶液，按“2.8.2”項下方法處理后，再按“2.8.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以槲皮素質量濃度（）為橫坐標、槲皮素的峰面積與內標山奈酚的峰面積比值（）為縱坐標進行線性回歸，得回歸方程為＝0.139 9＋0.016 8，2＝0.999 3。結果表明槲皮素在0.25～12.50 μg/mL線性關系良好。

2.8.6 精密度試驗 配制1.25、5.00、12.50 μg/mL的低、中、高質量濃度的血漿樣品，按“2.8.2”項下方法處理后，再按“2.8.1”項下色譜條件進樣測定，平行測定3次，計算日內精密度，連續(xù)測定3 d，計算日間精密度，結果表明日內精密度RSD分別為3.35%、1.22%、0.57%；日間精密度RSD分別為2.59%、0.40%、0.38%；結果表明精密度良好。

圖4 空白血漿(A)、空白血漿＋槲皮素對照品(B)、含藥血漿(C)的專屬性考察HPLC圖

2.8.7 穩(wěn)定性試驗 配制1.25、5.00、12.50 μg/mL的低、中、高質量濃度的血漿樣品，按“2.8.2”項下方法處理后，分別于室溫放置0、2、4、8、12、24 h，再按“2.8.1”項下色譜條件進樣測定，計算槲皮素濃度，結果顯示槲皮素質量濃度的RSD分別為1.02%、1.48%、1.94%，表明血漿樣品在24 h內穩(wěn)定。

2.8.8 提取回收率試驗 配制含1.25、5.00、12.50 μg/mL的低、中、高質量濃度的血漿樣品，每個質量濃度平行制備3份，按“2.8.2”項下方法處理后，按“2.8.1”項下色譜條件分析。取與上述3種質量濃度相同的槲皮素對照品溶液，按“2.8.1”項下色譜條件分析，以槲皮素對照品溶液的峰面積為標準，計算槲皮素在相應質量濃度的血漿樣品中的提取回收率。結果表明低、中、高3個質量濃度的血漿樣品中槲皮素的平均提取回收率分別為96.24%、96.17%、97.15%，RSD分別為3.28%、1.04%、0.56%，符合要求。

2.8.9 藥動學研究 取雄性SD大鼠24只，分為4組：QT-NCs/F127組、QT-NCs/E15組、QT-NCs/GL組和槲皮素原料藥組，每組6只，實驗前禁食不禁水12 h。大鼠分別ig QT-NCs/F127、QT-NCs/E15、QT-NCs/GL混懸液或槲皮素原料藥混懸液，劑量100 mg/kg，然后分別于給藥后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24 h眼眶取血0.5 mL，置于1.5 mL肝素鈉浸潤過的離心管內，5000 r/min離心10 min分離血漿，按照“2.8.2”項下方法處理后，再按“2.8.1”項下色譜條件分析，計算槲皮素的血藥濃度，繪制藥-時曲線，結果見圖5；采用DAS 2.0軟件計算藥動學參數，結果見表5。

由圖5可知，大鼠口服QT-NCs/F127、QT-NCs/ E15和QT-NCs/GL混懸液后，槲皮素血藥濃度均顯著高于槲皮素原料藥組。由表5可知，與槲皮素原料藥組比較，QT-NCs/F127、QT-NCs/GL和QT-NCs/ HPMC E15 3組的AUC0～t和max均顯著增加（＜0.01）；3組QT-NCs的AUC0～t呈現如下順序QT- NCs/HPMC E15＞QT-NCs/GL＞QT-NCs/F127，而max則呈相反順序。此外，QT-NCs/HPMC E15的MRT0～t、max以及1/2z均顯著高于QT-NCs/F127 （＜0.05、0.01）。

圖5 QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/F127、QT-NCs/GL和槲皮素原料藥的藥-時曲線(, n = 6)

表5 QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/F127、QT-NCs/GL和槲皮素原料藥的主要藥動學參數(, n = 6)

與槲皮素原料藥組比較：**＜0.01；與QT-NCs/HPMC E15組比較：#＜0.05##＜0.01

**< 0.01raw quercetin group;#< 0.05##< 0.01QT-NCs/HPMC E15 group

3 討論

課題組前期已經研究了粒徑對QT-NCs體外溶出及口服吸收的影響[18-19]。本研究在前期研究的基礎上，進一步探討穩(wěn)定劑對QT-NCs體外溶出及口服吸收的影響。根據不同穩(wěn)定劑具有的生物活性[8]，預實驗考察了SDS、PVP K30、F127、HPMC E15及甘草酸等多種穩(wěn)定劑對QT-NCs平均粒徑及PDI的影響，結果顯示只有F127、HPMC E15和甘草酸可以制備得到相對穩(wěn)定且粒徑均一QT-NCs。此外，為了排除粒徑、形態(tài)、晶型等因素對研究結果的影響，本研究以粒徑及PDI為評價指標，采用相同的介質研磨法制備QT-NCs/F127、QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/GL，并通過單因素實驗優(yōu)化工藝，以獲得相同粒徑的QT-NCs，并通過SEM及XRD確認其形態(tài)及晶型的相似性。

體外溶出結果顯示，QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/F127和QT-NCs/GL凍干粉均顯著改善了QT的累積溶出度；這主要是因為藥物粒徑的顯著減小可以增加其比表面積及表觀溶解度，同時降低其擴散層厚度，從而有利于藥物溶出[6]。QT-NCs/ HPMC E15、QT-NCs/F127和QT-NCs/GL 3者累積溶出度存在差異，呈現如下順序：QT-NCs/F127＞QT-NCs/GL＞QT-NCs/HPMC E15，這主要是因為穩(wěn)定劑增溶能力及維持QT-NCs凍干粉再分散能力的不同導致。QT-NCs溶出度的測定使用的是其凍干粉，而在QT-NCs的凍干過程沒有額外添加凍干保護劑，主要依靠穩(wěn)定劑的保護作用；由于穩(wěn)定劑對QT-NCs凍干保護作用不同，導致其凍干粉的再分散性不同，溶出存在差異[20]。此外，不同穩(wěn)定劑對藥物的增溶能力的差異也是導致QT-NCs體外溶出的不同原因。

藥動學結果顯示，QT-NCs/HPMC E15、QT- NCs/F127和QT-NCs/GL的口服生物利用度明顯優(yōu)于槲皮素原料藥混懸液，槲皮素納米化后生物利用度的提高可以歸因于其溶出度的改善、納米粒的腸道黏附及整體腸吸收[18-19]。QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/F127和QT-NCs/GL 3者的藥動學參數存在顯著差異，表明穩(wěn)定劑種類可能會影響藥物的口服吸收及體內駐留，這與所選穩(wěn)定劑對外排轉運體活性及細胞滲透性等的影響有關[8,21]；HPMC E15較好黏膜黏附能力[11]，可以增加QT-NCs在小腸壁的黏附，延長滯留時間，從而顯著增加QT-NCs的小腸吸收；F127及甘草酸代謝產物甘草次酸均具有P-gp抑制作用[8,22]，且甘草酸還可以增強細胞膜的滲透性[22]，3種穩(wěn)定劑對外排轉運體活性及細胞滲透性作用的強弱可能是其藥動學參數存在差異的主要原因。此外，QT-NCs/HPMC E15、QT-NCs/F127和QT-NCs/GL的AUC0～t呈現出與體外溶出度相反的順序：QT-NCs/HPMC E15＞QT-NCs/GL＞QT- NCs/F127，這主要是因為溶出度測試使用的是凍干粉，由于未加凍干保護劑，QT-NCs凍干后粒徑已經不一致；且溶出度主要受QT-NCs凍干粉的粒徑、3種穩(wěn)定劑的增溶能力及及其維持QT-NCs凍干粉再分散能力的影響。而藥動學使用的是粒徑一致QT-NCs混懸液，其吸收差異受藥物溶出和穩(wěn)定劑活性的雙重影響，因此3種QT-NCs的溶出和AUC0～t表現出不同的順序。

綜上，納米晶可以顯著改善難溶性天然產物槲皮素體外溶出和口服生物利用度。穩(wěn)定劑種類可以顯著影響槲皮素的體外溶出行為與口服吸收及體內駐留。然而，本研究僅探索了3種穩(wěn)定劑的對一種模型藥物納米晶的體外溶出及口服藥動學的影響。未來可以研究更多穩(wěn)定劑對不同難溶性藥物納米晶體內外行為的影響，以探索穩(wěn)定劑種類對難溶性藥物納米晶體內外行為影響的規(guī)律。此外，還可通過藥物與穩(wěn)定劑的相互作用及穩(wěn)定劑對外排轉運體活性及細胞膜滲透性等的影響研究，探索穩(wěn)定劑種類對難溶性藥物納米晶內外行為的影響機制，以更好的推動納米晶制劑的設計與開發(fā)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Effect of different stabilizers ondissolution and oral pharmacokinetics of quercetin nanocrystals in rats

HU Fei1, 2, SHEN Cheng-ying2, SHEN Bao-de2, ZHU Wei-feng1, YUAN Hai-long2

1. College of Pharmacy, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 2. Department of Pharmacy, Air Force Medical Center, PLA, Beijing 100142, China

To prepare quercetin nanocrystals (QT-NCs) modified by different stabilizers and explore the effects of different stabilizers ondissolution and oral pharmacokinetics of QT-NCs.QT-NCs stabilized by three types of stabilizers including hydroxypropyl methyl cellulose E15 (HPMC E15), pluronic F127 (F127), and glycyrrhizin acid (GL) were respectively prepared by wet media milling method, namely QT-NCs/HPMC E15, QT-NCs/F127, and QT-NCs/GL, and then characterized by morphology and crystal state. Their dissolutionand oral pharmacokinetics were also investigated.The particle size of QT-NCs modified by three types of stabilizers were about 200 nm with PDI was about 0.20. Scanning electron microscopy showed that QT-NCs were all short rods and irregular particles, while X-ray diffraction results showed that QT-NCs existed in crystalline state. Thedissolution results showed that the cumulative dissolution of QT-NCs modified by three types of stabilizers were significantly improved as compared to QT, and the cumulative dissolution rate within 30 min was in an order of QT-NCs/F127 (74.90%) > QT-NCs/GL (59.30%) > QT-NCs/HPMC E15 (53.65%). The pharmacokinetic results showed that, compared with quercetin, the oral bioavailability of QT-NCs modified with three types of stabilizers were significantly enhanced, and their AUC0—twas in the following order: QT-NCs/E15 (78.09 ± 6.05) mg?h/L > QT-NCs/GL (61.72 ± 7.59) mg?h/L > QT-NCs/ F127 (49.94 ± 9.30) mg?h/L.NCs can significantly improve thedissolution and oral bioavailability of poorly soluble drugs, and the stabilizer’s types significantly affect thedissolution and oral pharmacokinetics of NCs.

nanocrystals; stabilizers; quercetin;dissolution; pharmacokinetics;hypromellose; pluronic; glycyrrhizic acid

R283.6

A

0253 - 2670(2021)21 - 6485 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.21.005

2021-06-04

國家自然科學基金資助項目（81803741）；國家自然科學基金資助項目（81873092）

胡 菲（1997—），女，碩士研究生，研究方向為中藥新型給藥系統(tǒng)研究。Tel: 17779140130 E-mail: 1256719791@qq.com

朱衛(wèi)豐，教授，博士生導師，研究方向為中藥經皮給藥新劑型與新技術研究。Tel: (0791)87118614 E-mail: zwf0322@126.com

袁海龍，研究員，博士生導師，研究方向為中藥新型給藥系統(tǒng)研究。Tel: (010)66928505 E-mail: yhlpharm@126.com

[責任編輯 鄭禮勝]