王燦燦，孫倩倩，余 健

老年人在接受重大、急診手術(shù)之后，容易出現(xiàn)術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)。肝臟外科手術(shù)一般創(chuàng)傷較大、術(shù)后引流管較多，更是增加病人感染和POCD的發(fā)生。研究[1-4]發(fā)現(xiàn)由手術(shù)引起的全身炎癥反應(yīng)在POCD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，抑制炎癥反應(yīng)對遏制POCD具有積極意義。因此，肝硬化進展成肝癌需要行手術(shù)切除時，合理應(yīng)用麻醉藥物，積極控制炎癥，對預(yù)后具有積極作用。有研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)不僅可以通過減輕全身和神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)抑制老年動物POCD[5-6]，還可明顯降低老年腹腔鏡膽囊切除術(shù)病人、老年食管癌病人的炎癥反應(yīng)，減少POCD的發(fā)生[7-8]。但是，右美托咪定是否可以改善肝硬化病人術(shù)后認知功能，目前尚無定論。本研究擬通過觀察Dex對肝硬化病人圍手術(shù)期外周血炎性因子水平及術(shù)后認知功能的影響，為此類病人的麻醉管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準并與所有受試病人簽署知情同意書。收集2016年6月至2019年10月?lián)衿谛懈伟┣谐g(shù)的老年肝硬化病人52例，其中男29例，女23例，年齡63～82歲，平均(70.4±8.7)歲，Child-Pugh肝功能分級均為A級，ASA Ⅱ～Ⅲ級，隨機均分為Dex組和對照組(Con組)。排除標準：術(shù)前已進行介入或射頻消融治療，對Dex有過敏等不良反應(yīng)，合并心、腦、腎等重要臟器嚴重疾病，有明顯精神疾病，術(shù)前服用α腎上腺素能受體激動劑及鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥。2組病人性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、ASA分級、手術(shù)時間、術(shù)中出血量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 2組病人一般資料比較

1.2 方法 2組病人術(shù)前常規(guī)禁食8 h，入室后即刻建立靜脈通路。采用多功能麻醉監(jiān)護儀及腦電雙頻指數(shù)監(jiān)護儀連續(xù)監(jiān)測呼吸頻率、心率、血壓。Dex組病人麻醉誘導(dǎo)前靜脈泵注Dex(0.5 μg/kg，10 min給藥完畢)，后以0.4 μg·kg-1·h-1維持至關(guān)腹；Con組病人于誘導(dǎo)前靜脈泵入等量0.9%氯化鈉溶液。麻醉誘導(dǎo)：靜注舒芬太尼0.3 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，待咬肌松弛后氣管插管，機械通氣維持PaCO235～45 mmHg，SpO2>95%。麻醉維持：靜脈持續(xù)泵注丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼0.1～0.3 μg·kg-1·min-1、順式阿曲庫銨0.2 mg·kg-1·h-1。肝癌切除術(shù)均由同樣2名高年資醫(yī)生完成，時間在3 h之內(nèi)。在手術(shù)過程中，2組的術(shù)中麻醉誘導(dǎo)與維持方法均相同，2組術(shù)中阻斷肝門時間[(18.4±5.9) min vs.(17.6±7.4) min,P>0.05)]、術(shù)后病房觀察期間再出血率(7.69% vs.11.54%,P>0.05)、循環(huán)障礙發(fā)生率(0 vs.0,P>0.05)等情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3 觀察指標 術(shù)前1 d(T0)、術(shù)后即刻(T1)、術(shù)后24 h(T2)、術(shù)后48 h(T3)抽取病人外周靜脈血，經(jīng)5 000 r/min(4 ℃)離心20 min取上清液后放入-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆茫珽LISA法檢測S-100β、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α。并分別于術(shù)前、術(shù)后1、3、7 d采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)[9]對病人進行認知功能評定，凡術(shù)后有1次MMSE評分量表比術(shù)前低2分，即認為術(shù)后發(fā)生POCD。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗、χ2檢驗、方差分析和Dunnettt檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組病人外周血S-100β及炎癥因子水平比較 2組病人T0時間點S-100β、IL-6和TNF-α水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組S-100β、IL-6和TNF-α于T1、T2、T3時間點均較T0時間點有不同程度的升高(P<0.05～P<0.01)，Dex組在T1～T3各時間點S-100β、IL-6和TNF-α水平均明顯低于Con組(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

表2 2組病人S-100β及炎癥因子水平比較

2.2 2組病人POCD發(fā)生情況比較 2組病人共有16例(30.77%)發(fā)生術(shù)后POCD，其中Con組12例(46.15%)，Dex組4例(15.38%)，Dex組POCD發(fā)生率明顯低于Con組(χ2=5.98，P<0.05)。

3 討論

老年病人在經(jīng)歷外科大手術(shù)后常出現(xiàn)中樞神經(jīng)功能障礙，甚至進展為POCD，嚴重影響病人預(yù)后、增加醫(yī)療費用[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，Con組老年肝硬化病人行全麻肝癌切除術(shù)后，POCD發(fā)生率達46.15%，與文獻[11]報道相似。由此可見，腦保護是老年肝硬化病人手術(shù)過程中需要關(guān)注的重要麻醉管理內(nèi)容。

POCD確切發(fā)病機制尚未明確，與年齡、手術(shù)創(chuàng)傷大小、術(shù)中失血量、麻醉方案、術(shù)后炎癥等密切相關(guān)[1-4]。本研究中2組病人性別、年齡、手術(shù)類型、術(shù)中失血量、麻醉基礎(chǔ)方案等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但Dex組POCD發(fā)生明顯低于Con組，提示老年肝硬化切除術(shù)中給予Dex可有效降低病人術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷。Dex是高選擇性樞α2腎上腺素能受體激動劑，廣泛應(yīng)用于術(shù)中鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，又可有效減少圍術(shù)期炎癥反應(yīng)[5-8]。本研究發(fā)現(xiàn)Dex組病人術(shù)后IL-6和TNF-α水平均明顯低于Con組，說明Dex減少老年肝硬化切除術(shù)后POCD發(fā)生可能與減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)有關(guān)。

腦損傷時血液和腦脊液S-100β蛋白濃度明顯升高，被認為是術(shù)后腦損傷與POCD的敏感標志物之一[12]。且越來越多的證據(jù)表明外科手術(shù)后引起的全身或中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥在POCD的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[1-4]。IL-1β和TNF-α是機體炎癥反應(yīng)的敏感標志物和介質(zhì)，大型外科手術(shù)圍手術(shù)期血漿IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎癥因子增加與POCD的發(fā)生呈明顯正相關(guān)[2-3]。動物實驗發(fā)現(xiàn)成年大鼠術(shù)后第1天IL-1β和TNF-α顯著增加，且伴隨有海馬膠質(zhì)細胞活化和炎癥反應(yīng)，提示術(shù)后認知功能減退可能與IL-1β和TNF-α等炎癥因子依賴的膠質(zhì)細胞活化及海馬炎癥有關(guān)[13]，而Dex通過減輕海馬炎癥反應(yīng)有效遏制了老年大鼠POCD發(fā)生[6]。上述研究結(jié)果揭示控制炎癥反應(yīng)是降低術(shù)后腦損傷及POCD發(fā)生的重要措施，采用合適的麻醉藥物或者麻醉方式可能對抑制老年病人POCD意義重大[2,5]。正因為炎癥因子廣泛參與了POCD發(fā)生發(fā)展，而Dex不僅能減輕感染引起的炎癥反應(yīng)(如膿毒癥)，并且在休克及缺血-再灌注中具有抑制炎癥因子、保護臟器的作用[14-15]，本研究擬觀察Dex對老年肝硬化術(shù)后認知功能方面的作用。本研究發(fā)現(xiàn)Dex組術(shù)后外周血IL-6、TNF-α等炎癥因子及S-100β蛋白水平均較對照組明顯減低，POCD發(fā)生率也顯著低于對照組，提示Dex可能通過抑制炎癥因子減輕了腦損傷，從而改善老年肝硬化病人術(shù)后認知功能。本研究結(jié)果與Dex減少老年腹腔鏡膽囊切除、老年食管癌術(shù)后認知功能損傷的報道[7-8]一致，是Dex在老年外科手術(shù)麻醉應(yīng)用的又一有益拓展。

本研究仍存在諸多不足。首先，隨訪時間短，根據(jù)術(shù)后認知功能持續(xù)的時間，術(shù)后7 d內(nèi)界定為早期POCD，將POCD觀察時間再延長，可能會更客觀地反映Dex預(yù)防老年肝硬化POCD效果；其次，樣本量偏小，可考慮多中心聯(lián)合進行更深入研究，以實現(xiàn)更大范圍病例數(shù)的考察，得到更加可靠的研究結(jié)果和結(jié)論。綜上，POCD在肝硬化接受肝切除的老年病人中很常見，Dex改善老年肝硬化切除術(shù)后認知功能可能與其減輕病人圍手術(shù)期炎癥因子生成有關(guān)，但相關(guān)機制但仍需通過臨床前實驗進一步研究。