范佳樂

近年來，心血管疾病患病人數(shù)持續(xù)攀升。據(jù)國家心血管病中心發(fā)布的《中國心血管病報告2012》數(shù)據(jù)顯示：我國現(xiàn)患人數(shù)達2.3億，每10秒就有一人死于心血管疾病。如何有效預防和治療心血管疾病，減少人民群眾的生命財產損失，成了科研人員研究的重點。

據(jù)了解，心肌細胞的死亡是多種心臟疾病的共同病生理基礎，研究心肌細胞損傷和死亡的機制，尋找其保護策略，對心血管疾病的防治至關重要。為此，北京大學醫(yī)學部心血管研究所研究員、博士生導師張巖和他的團隊一直在這條“心”路上探尋求索。經過20多年的不懈努力，他們已經在心肌細胞損傷和保護機制領域取得了豐碩的研究成果，系統(tǒng)立體地研究了多種損傷因素引起的心臟疾病中的心肌細胞死亡機制，為保護心臟，進而預防和治療后續(xù)心臟疾病提供了新的靶點和線索，研究成果受到國內外同行的高度認可和好評。

帶著任務出國

1998年，19歲的張巖憑借優(yōu)異的成績，考入北京大學醫(yī)學部臨床醫(yī)學專業(yè)。在燕園未名湖畔，他如饑似渴地學習專業(yè)知識，曾多次獲得北京醫(yī)科大學聯(lián)邦醫(yī)學獎學金特等獎、北京大學獎學金、社會實踐單項獎學金等獎勵。

張巖團隊在實驗室合影

當時，國內開展醫(yī)學研究，使用的基本都是小鼠等小動物，研究成果很難實現(xiàn)從小動物到人的轉化。另外，隨著整個分子生物學和細胞生物學的快速發(fā)展，國家在整個科研領域的投入越來越大，但相應的產出比卻呈指數(shù)級別下降，臨床上用的治療手段和藥物，大多仍是三四十年前的研究成果。

“我們的科學研究出了什么問題？”為了搞清楚問題究竟出在哪里，肖瑞平、程和平等前輩將這個“任務”交給了在讀博士生張巖。2005年，他帶著這個“任務”，來到美國新澤西醫(yī)科和牙科大學細胞生物和分子醫(yī)學系，在Stephen Vatner教授和沈幼棠教授的指導下，進行心臟缺血損傷和心力衰竭的機制和治療相關研究。

在這家國際頂尖的心血管疾病動物模型（尤其是大動物模型）研究室里，張巖細心觀察，親自實驗，接受了系統(tǒng)的訓練。從小鼠到大鼠、兔子、土撥鼠，再到豬、狗、猴子，他“做了一整套大動物的心臟疾病模型”的實驗和研究，學會了如何讓動物適應醫(yī)學研究，整個知識形成了體系。在這個過程中，他慢慢找到了問題的根源所在：很大一部分原因在于人與動物是不一樣的，尤其是與嚙齒類動物。這也充分證明張巖不遠萬里求學美國、開展大動物模型研究的必要性。于是，他更加努力認真，將一整套做大動物模型的研究方法牢記于心，為后續(xù)科學研究打下了基礎。

2007年，結束聯(lián)合培養(yǎng)后，張巖回到北京大學。他沒有急著展開科學研究，而是靜下心來，把之前的學習、工作進行了系統(tǒng)的歸納和總結，把在國內和國外學到的東西嚼爛吃透，做到融會貫通，還與細胞生物學、分子生物學、生物物理學、生物化學等多學科的研究人員密切合作，實現(xiàn)了資源整合和知識重構，助推了科研工作的大跨步前進。

厚積薄發(fā)。2010年，“張巖”這個名字開始頻頻出現(xiàn)在Circulation、Circ Res、Am J Physiol-Cell Ph等國際知名學術期刊上，他作為共同第一作者發(fā)表在Circulation上的學術論文，還成為該期刊2009—2010年度被閱讀最多的文章之一。為了表彰其出色的研究工作，他獲得了“北京大學優(yōu)秀博士后”榮譽稱號。

同年，張巖還以過硬的實力，獲得了國際心臟研究會（ISHR）第二十屆世界大會Richard J Bing青年科學家獎決賽獎。這是第一位中國學者以完全在中國完成的科研工作而獲此殊榮，張巖備感自豪。對張巖來說，這些榮譽既是鼓勵，也是認可?！案匾氖?，與同領域的專家交流之后，回過頭來再去看他們的文章，就會發(fā)現(xiàn)這些枯燥的文章變得有血有肉了，對自己，對這個領域的了解都會變得不一樣?！睆垘r說。

同年，張巖完成了博士后研究工作，加入北京大學分子醫(yī)學研究所，開始以副研究員的身份正式開展研究工作。這一年，他剛滿31歲。站在科研工作的起點，他摩拳擦掌，斗志昂揚。

控制電路主要功能是實現(xiàn)TMS320F2812芯片的供電、功率和控制回路的隔離及功率管IRF3710的驅動。

“死磕”心肌細胞

心臟是人體內最重要的器官之一，肩負著輸送血液、帶走代謝廢物等重要使命。其功能的實現(xiàn)，主要依賴于一個個微小的心肌細胞。自生命開始，心肌細胞便開始工作，直至生命結束。同時，它也是人體內最不可再生的組織之一。在漫長的時光中，心肌細胞常常會面臨各種各樣的損傷，進而損害心臟功能，甚至發(fā)展成心血管疾病。

研究心肌細胞損傷和死亡的機制，尋找其保護策略，就成為防治多種心血管疾病的必然選擇。然而，心臟不同于其他器官，往往牽一發(fā)而動全身，稍有不慎，就會產生不良后果。即便如此，為了心中的夢想，張巖還是毅然決然地走上了這條遍布荊棘的探尋之路，踏上了逐夢之旅。

在臨床治療中，阿霉素是多種惡性腫瘤的一線用藥，具有良好的抗腫瘤療效。但同時，阿霉素容易引起心肌細胞損傷，進而造成阿霉素心肌病，甚至會造成充血性心力衰竭，威脅患者生命。這樣嚴重的副作用，也極大限制了阿霉素在抗腫瘤治療中的應用。

用，損傷心臟，副作用大；不用，腫瘤無法抑制，同樣危險。面對這樣兩難的境況，張巖沒有退縮，而是選擇迎難而上。2012年起，在國家自然科學基金的支持下，他帶領團隊展開了系統(tǒng)研究。經過4年的艱苦努力，他們在國際上首次發(fā)現(xiàn)心臟中兩種CaMKⅡ亞型，即CaMKⅡ-δB和δC對氧化應激等因素引起的心肌細胞損傷具有相反的作用。進而確定了CaMKⅡ，尤其是CaMKⅡ-δC亞型在阿霉素引起的心肌細胞損傷中的作用，探討了阿霉素引起的CaMKⅡ活化的機制，研究了抑制CaMKⅡ對于阿霉素心肌病的治療作用。通過深入系統(tǒng)的研究，為阿霉素心肌病的預防和治療提供了新的靶點分子。

事實上，除阿霉素外，缺血/再灌、心血管疾病等刺激都會引起心肌細胞損傷乃至死亡。由于心肌細胞增殖能力十分有限，損傷和死亡心肌細胞無法得到補充，往往會導致心肌梗死、心力衰竭、心律失常和心源性猝死等多種嚴重的疾病。因此研究心肌細胞死亡的機制，減少和預防損傷條件下心肌細胞的死亡，對維持心臟功能，降低心力衰竭的發(fā)生率，維護國民的健康具有非常重要的意義。

為此，張巖帶領團隊從心肌細胞程序性壞死機制入手展開了系列研究。經過大量的實驗、研究，他們發(fā)現(xiàn)了RIP3/CaMKⅡ通路在多種原因引起的心肌細胞程序性壞死的作用，在國際上首次解釋了RIP3/CaMKⅡ通路在心臟中的功能，首次提出了細胞程序性壞死調節(jié)的“異質性”，相關結果發(fā)表在Nat Med雜志。

短短數(shù)年時間，張巖和團隊系統(tǒng)而立體地研究了多種損傷因素引起心臟疾病中心肌細胞死亡的機制，為保護心臟損傷進而預防和治療心臟疾病提供了新的靶點和線索。在實干、創(chuàng)新、合作中，張巖快速成長起來，逐漸成長為能夠獨當一面的研究骨干和青年學術帶頭人，并在國際舞臺上發(fā)光發(fā)亮。

走出舒適區(qū)

從2003年開始接觸心肌細胞這個領域起，張巖就再也沒有離開過——“泡的時間最長”，研究得也最為深入、系統(tǒng)，經常有院士、專家主動找上門來要求合作研究。這個領域就像是一個舒適區(qū)，即使一直扎在里面，也不會有人置喙。

但張巖不愿故步自封?！靶募〖毎肋h是我們的核心，但是，我們也要在深度和廣度上不斷向外拓展?！睆垘r告訴記者。2019年，張巖入選國家“萬人計劃”青年拔尖人才支持計劃，他的夢想更加清晰了。

其實，早在2008年，張巖就開始關注MG53在心臟缺血后適應保護中的作用，并一直堅持不懈地深入研究。據(jù)了解，MG53是一種主要分布于骨骼肌和心肌的TRIM家族成員，在代謝綜合征中的作用越來越為人們所關注。為了搞清楚MG53在心臟損傷和心血管疾病中的作用及機制，張巖和團隊展開了持續(xù)研究。

十多年的時間里，他們不畏艱難，啃下了一個又一個硬骨頭，終于發(fā)現(xiàn)了MG53作為“腳手架”蛋白，在介導PI3K/CaV3生存復合物的形成，參與心臟缺血預適應和后適應中的保護作用。他們還證明了MG53作為E3連接酶，引起胰島素受體和胰島素受體底物1的降解，進而引起骨骼肌和心肌胰島素抵抗，造成機體代謝紊亂，產生心血管損害作用。相關結果發(fā)表在Nature、Cardiovasc Res、Circulation上。

心肌細胞是人體內最不能再生的組織之一，與之相反的，肝臟是人體內再生能力最強的組織之一。能不能讓心臟向肝臟“學習”，進而增強心臟的增殖能力呢？帶著這個疑問，2019年，在科技部國家重點研發(fā)計劃等項目的支持下，張巖和一批科研人員一起，就“物種內和物種間心臟與肝臟再生的分子調控網(wǎng)絡及其異同機制”研究展開了協(xié)同攻關。

作為子課題負責人，張巖和團隊主要負責心肌細胞的再生機理研究。如果說之前的研究更多的是“節(jié)流”的話，那么現(xiàn)在的研究更側重于“開源”，如何能夠讓心肌細胞實現(xiàn)一種可控的增長。

“這個‘山頭’不好打。”張巖坦言，多年的研究工作讓他能夠清醒地認識到將面臨的困難和挑戰(zhàn)?？杉幢闳绱?，他和團隊還是選擇逆流而戰(zhàn)。一年多來，他們憑借豐富扎實的研究功底，有針對性地利用單細胞測序技術、成像技術等新技術手段，做了大量的準備工作。“我們現(xiàn)在正在做外圍的清理工作，然后會在合適的時機發(fā)起‘總攻’?！睆垘r風趣地說。目前研究已經取得了初步進展，正在有序推進。

向前再向前

兜兜轉轉，20余年光陰倏忽而過，張巖從未忘記曾經的那個夢想，始終前行在保護心臟不受損傷進而預防和治療心臟疾病的研究路上。

走得越多，路便越寬，隨之而來的挑戰(zhàn)也越來越多。張巖告訴記者，目前心血管疾病的治療面臨著非常矛盾的境地。一方面，全球范圍內心血管疾病發(fā)病率居高不下，但相應的治療手段卻十分有限，還伴隨著對心臟的損傷。另一方面，心血管疾病研究是一個比較難的領域，很多新技術新發(fā)明都優(yōu)先用在神經、癌癥等領域應用，發(fā)展多年之后才會應用到心血管領域。

同時，發(fā)軔于17世紀的近代生理學，經過300多年的演變，已經有了長足的發(fā)展。當下，生理學的任務主要是闡明機體及其各組成部分所表現(xiàn)的各種正常的生命現(xiàn)象、活動規(guī)律及其產生機制，以及機體內、外環(huán)境變化對這些功能性活動的影響和機體所進行的相應調節(jié)，并揭示各種生理功能在整體生命活動中的意義。這也對生理學研究者提出了更高的要求。

“我們現(xiàn)在要做的就是讓這些前沿技術真正地在心血管防治研究中發(fā)揮作用。作為一個傳統(tǒng)學科，生理學如何與分子生物學、細胞生物學、物理學等學科有機結合，是當下生理學家們面臨的重要問題。”張巖不無憂慮地說。在他看來，當下的科學研究越來越需要多學科合作，不是靠單打獨斗就能解決問題的，生理學研究者也必須走出去，吸收和運用新的技術手段，解決研究中面臨的問題。

十余年來，張巖始終以真誠開放的態(tài)度，廣泛地與各領域、學科的專家合作，取人之長，補己之短，博采眾長，兼收并蓄?，F(xiàn)在，在張巖周圍，一個小而精的研究隊伍已經形成。他們既分工明確，又團結互助，既各自獨立，又和諧統(tǒng)一，為著一個共同的目標攜手向前?！肮餐M步”是整個團隊在潛移默化中形成的集體認同。“只有每個人都追求進步，整個實驗室才能水漲船高?！睆垘r說。作為團隊負責人和博士生導師，張巖每周都會專門抽出時間與學生交談，了解他們的課題進展情況、心理動態(tài)、下一步的工作計劃等，并及時給予幫助，使團隊健康向上發(fā)展。

“在這個圈子里，我們很容易看到自己的長處，看到別人的短處，但是很難看到自己的短處?！奔词股硖幬覈敿壍目蒲袡C構和環(huán)境中，張巖卻始終保持著清醒的頭腦。這是他當初身處世界頂級科研環(huán)境時悟出的道理。而今，他將這個道理向下傳遞，告誡學生“要能夠在整個工作中看到自己的短處”，知己方能知彼，知不足方能補益之。

2020年10月，張巖加入北京大學醫(yī)學部心血管研究所。站在新的起點，他和團隊正以奮進之姿，追逐著“心”中的夢。