謝 娟，黎常利，楊一楠，李正勝，盧晶晶，張雄峰，李 穎，林 英，屈相玲

(貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550003)

全球范圍內(nèi)終末期腎臟病的患病率正在逐年增高，血液透析是目前主要的腎臟替代治療方法[1]。就血液透析“生命線”血管通路而言，自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺與其他透析路徑相比，具有費(fèi)用低廉、通暢率高、并發(fā)癥相對(duì)低等特點(diǎn)，是公認(rèn)的血管通路最佳選擇[2]，被許多專家學(xué)者喻為血液透析患者的“新的器官”。我國自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺使用率約占血管通路的80%，但自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺 2年通暢率為65%，4年通暢率僅為48%[3]。自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟障礙及失功問題已成為腎內(nèi)科、血管外科、介入科等多學(xué)科共同關(guān)注的焦點(diǎn)問題。多項(xiàng)研究表明靜脈血管內(nèi)膜增生是導(dǎo)致血管狹窄、血栓形成，最終導(dǎo)致自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟不良或失功的主要原因[4]。導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生的原因多種多樣，其中炎癥是引起自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟障礙的重要因素，主要包括尿毒癥患者本身存在的全身性炎癥反應(yīng)狀態(tài)和自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的局部炎癥和缺氧，多種炎癥介質(zhì)參與了這一血管病理生理的改變[5]。積極干預(yù)自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的全身和局部炎癥狀態(tài)及相關(guān)的炎癥參與因子是提高自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺長期通暢率的可行途徑[6]。筆者在既往的臨床研究中應(yīng)用中藥桂龍護(hù)瘺涂膜劑促進(jìn)終末期腎臟病患者自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟取得了較好的療效，但其療效機(jī)制尚不明確，因此本研究通過觀察局部外用桂龍護(hù)瘺涂膜劑后炎癥指標(biāo)及靜脈血管病理變化情況，探討了其促進(jìn)自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合慢性腎衰竭尿毒癥期診斷標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)或準(zhǔn)備開始血透透析治療，患者同意建立自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺；②單側(cè)第1次手術(shù)者；③患者年齡18～80周歲，性別不限，預(yù)期生存時(shí)間>12個(gè)月；④具備2010版《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)的適應(yīng)證；⑤術(shù)前體檢及超聲評(píng)估前臂血管符合行自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺條件(頭/貴要靜脈內(nèi)徑>2.0 mm，橈/尺動(dòng)脈內(nèi)徑>1.7 mm)；⑥患者知情同意參加研究，并簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并心功能衰竭(左室射血分?jǐn)?shù)<30%)者；②合并嚴(yán)重凝血功能異常者；③有行自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)的絕對(duì)禁忌證或相對(duì)禁忌證者；④對(duì)已知藥物成分過敏者。

1.3一般資料 選擇2015年8月—2017年8月在貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科門診及病房擬定行造瘺的慢性腎臟病4～5期患者90例，隨機(jī)分為3組：空白對(duì)照組30例，男14例，女16例；年齡20～74(50.4±12.9)歲；原發(fā)?。郝阅I炎9例，糖尿病腎病12例，高血壓腎病7例，痛風(fēng)性腎病2例。對(duì)照組30例，男17例，女13例；年齡23～71(49.1±13.7)歲；原發(fā)?。郝阅I炎13例，糖尿病腎病11例，高血壓腎病5例，狼瘡腎1例。觀察組30例，男14例，女16例；年齡19～75(52.5±13.9)歲；原發(fā)病：慢性腎炎14例，糖尿病腎病9例，高血壓腎病5例，多囊腎2例。3組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(KY2020009)。

1.4干預(yù)措施 術(shù)前2周開始，觀察組使用桂龍護(hù)瘺涂膜劑(由肉桂、地龍、乳香、沒藥、紅花組成，選取同一批號(hào)的優(yōu)質(zhì)、道地藥材，肉桂、乳香和沒藥先分別CO2超臨界萃取法提取揮發(fā)油，備用；紅花低溫動(dòng)態(tài)法提取后濃縮成稠膏，備用；地龍、肉桂、乳香和沒藥藥渣用乙醇提取后，提取液濃縮后與紅花稠膏混合，加入肉桂揮發(fā)油、乳香揮發(fā)油、沒藥揮發(fā)油攪勻即得，分裝，100 g/瓶)，對(duì)照組使用多磺酸粘多糖乳膏(德國Mobilat Produktions GmbH,進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20150011)涂擦擬定手術(shù)動(dòng)、靜脈走行部位，每天2次，手術(shù)前1 d停用；術(shù)后2 d開始繼續(xù)沿內(nèi)瘺血管走形外涂相應(yīng)藥物，每天2次，療程為8周。空白對(duì)照組未予特殊藥物干預(yù)。3組患者均選擇上肢前臂頭/貴要靜脈與橈/尺動(dòng)脈，運(yùn)用降落傘式縫合技術(shù)進(jìn)行端側(cè)吻合，且手術(shù)由同一手術(shù)醫(yī)生完成，內(nèi)瘺吻合口5～7 mm。3組患者術(shù)后及時(shí)更換敷料，囑患者勿壓、勿碰造瘺血管，避免提取重物，均于術(shù)后1周開始內(nèi)瘺功能鍛煉，囑患者注意頭靜脈血管雜音、搏動(dòng)狀況，術(shù)后切口有無滲血、疼痛等情況，一旦發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)告知醫(yī)師緊急處理。

1.5觀察指標(biāo)及方法

1.5.1實(shí)驗(yàn)室檢查 3組患者分別于術(shù)前2周、手術(shù)當(dāng)天抽血檢測(cè)高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、纖維蛋白原(FIB)水平及白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)。

1.5.2血管組織病理變化 術(shù)中留取3組患者動(dòng)靜脈內(nèi)瘺吻合口附近廢棄頭靜脈血管組織，將血管組織標(biāo)本放入4%多聚甲醛中固定，行HE染色、Masson三色染色、彈力纖維+膠原纖維雙重染色、間接免疫熒光組織化學(xué)染色，測(cè)量血管內(nèi)膜厚度、中膜厚度、內(nèi)膜/中膜面積比、平滑肌及膠原蛋白水平(熒光定量分析IOD值)

1.5.3術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況 記錄3組患者手術(shù)后出血、感染、血管內(nèi)血栓形成等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5.4血管多普勒超聲影像 術(shù)后4周、8周使用彩色多普勒超聲測(cè)量內(nèi)瘺靜脈擴(kuò)張直徑(內(nèi)瘺吻合口靜脈端血管平均內(nèi)徑)、近吻合口處橈動(dòng)脈血流量、內(nèi)瘺動(dòng)脈阻力指數(shù)，記錄3組術(shù)后8周各指標(biāo)。靜脈擴(kuò)張直徑測(cè)量方法：測(cè)量頭靜脈三段(吻合口以上2 cm、前臂中端、肘關(guān)節(jié)下2 cm)內(nèi)徑并取平均值；動(dòng)脈阻力指數(shù)測(cè)定方法：囑患者握拳2 min后，記錄橈動(dòng)脈內(nèi)血流頻譜[(收縮期峰值流速-舒張期末流速)/收縮期峰值流速]。以自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺自然血流量≥500 mL/min，引流靜脈內(nèi)徑≥4 mm為內(nèi)瘺成熟標(biāo)準(zhǔn)[7-8]。

2 結(jié) 果

2.13組血清hs-CRP、MCP-1、IL-6、FIB水平及WBC比較 手術(shù)當(dāng)天，觀察組血清hs-CRP、MCP-1、IL-6、FIB水平及對(duì)照組血清hs-CRP、FIB水平均明顯低于術(shù)前2周(P均<0.05)，空白對(duì)照組各指標(biāo)及觀察組、對(duì)照組WBC計(jì)數(shù)與術(shù)前2周比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。手術(shù)當(dāng)天組間比較，觀察組血清hs-CRP、MCP-1、IL-6水平均明顯低于空白對(duì)照組和對(duì)照組(P均<0.05)，血清FIB水平與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組血清hs-CRP、FIB水平均明顯低于空白對(duì)照組(P均<0.05)；3組間WBC計(jì)數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 3組慢性腎臟病患者h(yuǎn)s-CRP、MCP-1、IL-6、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、FIB水平比較

2.23組血管內(nèi)膜、中膜厚度及內(nèi)膜/中膜面積比、平滑肌及膠原蛋白水平比較 手術(shù)當(dāng)天，觀察組內(nèi)膜厚度、中膜厚度、內(nèi)膜/中膜面積比、平滑肌及膠原蛋白水平均明顯低于空白對(duì)照組和對(duì)照組(P均<0.05),對(duì)照組上述各指標(biāo)與空白對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 3組慢性腎臟病患者手術(shù)當(dāng)天血管內(nèi)膜、中膜厚度、內(nèi)膜/中膜面積比、平滑肌及膠原蛋白水平IOD值比較

2.33組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況 3組患者手術(shù)后血管震顫良好，內(nèi)瘺即刻成功率達(dá)100%，術(shù)后無出血、感染并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后4周空白對(duì)照組2例患者出現(xiàn)內(nèi)瘺血管震顫消失，血管內(nèi)血栓形成；對(duì)照組1例患者功能鍛煉效果差，血管震顫消失轉(zhuǎn)為血管搏動(dòng)；術(shù)后6周觀察組1例患者內(nèi)瘺血管震顫消失，血管內(nèi)血栓形成。

2.43組術(shù)后8周靜脈擴(kuò)張直徑、動(dòng)脈阻力指數(shù)及動(dòng)脈端近吻合口血流量比較 觀察組靜脈擴(kuò)張直徑、動(dòng)脈端近吻合口血流量均明顯大于對(duì)照組與空白對(duì)照組(P均<0.05)，動(dòng)脈阻力指數(shù)明顯低于對(duì)照組與空白對(duì)照組(P均<0.05)；對(duì)照組上述各指標(biāo)與空白對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 3組慢性腎臟病患者術(shù)后8周靜脈擴(kuò)張直徑、動(dòng)脈阻力指數(shù)及動(dòng)脈端近吻合口血流量比較

3 討 論

血管內(nèi)膜增生是動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟不良的病理基礎(chǔ)[9]。血管內(nèi)膜增生的主要病理表現(xiàn)為靜脈血管管腔狹窄，內(nèi)膜層上皮細(xì)胞層數(shù)增多伴有中膜層不同程度的萎縮。隨著高血壓、糖尿病等繼發(fā)周圍血管疾病的高發(fā)，目前大多數(shù)慢性腎臟病患者在自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺術(shù)前已存在不同程度的以血管內(nèi)膜增生為主的病理改變，對(duì)自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的功能造成巨大威脅[10]。終末期腎臟病患者體內(nèi)普遍存在炎癥狀態(tài)，這可能與其本身體內(nèi)存在炎癥狀態(tài)和隨著腎小球?yàn)V過率下降導(dǎo)致的炎癥因子清除降低有關(guān)[11-12]。尿毒癥、自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)以及反復(fù)的內(nèi)瘺血管穿刺均會(huì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)各種活性物質(zhì)如趨化因子、細(xì)胞因子局部聚集，誘發(fā)內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血小板激活、內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管平滑肌細(xì)胞增殖及遷移、細(xì)胞外基質(zhì)沉積等[13]。臨床研究表明，自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺功能不良的透析患者血清IL-6、hs-CRP、MCP-1等炎性介質(zhì)水平均明顯高于自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺功能正常的患者[14]。

中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為，自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟不良屬“脈痹”一證，病機(jī)為經(jīng)脈不通、脈絡(luò)瘀阻，因此治療應(yīng)以活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)為主，以保證氣充血足、脈道通暢，促進(jìn)內(nèi)瘺功能成熟。本科研團(tuán)隊(duì)結(jié)合名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)創(chuàng)立桂龍護(hù)瘺方，該方具有溫通經(jīng)脈、活血祛瘀、消腫止痛功效。方中肉桂中所含的肉桂醛等揮發(fā)性成分具有抗菌、抗炎等作用[15]；地龍能顯著改善血液流變學(xué)，具有抗血栓的作用[16]；紅花、沒藥均可用于緩解心腦血管缺血后的病理損害，防止血栓形成[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，在自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)前使用桂龍護(hù)瘺涂膜劑可有效降低hs-CRP、IL-6、MCP-1、FIB水平，抑制靜脈內(nèi)膜、中膜增生；術(shù)后使用桂龍護(hù)瘺涂膜劑可擴(kuò)張靜脈擴(kuò)張直徑，增加動(dòng)脈近吻合口處血流量。上述結(jié)果提示桂龍護(hù)瘺涂膜劑可能具有消炎、抗血栓、保護(hù)血管內(nèi)膜的作用，可增加自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的血流量，促進(jìn)自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。