吉曉曉，衛(wèi) 利，陳 宏，姜 冰，印 雷，張凱文，李友瓊，王素梅

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078)

自閉癥又稱“自閉癥譜系障礙”“孤獨(dú)癥”“孤獨(dú)癥譜系障礙”，是神經(jīng)發(fā)育障礙的一種，起病于嬰幼兒，多見(jiàn)于男性。該病的病因尚未明確，可能與遺傳因素、母孕期及圍生期生物學(xué)因素和免疫因素、感染因素、腦部結(jié)構(gòu)或功能異常、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)遞質(zhì)因素、其他的生理因素及心理社會(huì)因素等有關(guān)。自閉癥主要表現(xiàn)為不同程度的言語(yǔ)發(fā)展障礙、人際交往障礙、興趣狹窄、行為方式刻板和智力發(fā)育障礙等[1-3]。目前治療自閉癥的西藥主要包括中樞興奮藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥等，但長(zhǎng)期、大量使用容易導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)[4]。在祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中無(wú)兒童自閉癥病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將其歸于中醫(yī)“胎弱”“五遲(語(yǔ)遲)”“五軟”“無(wú)慧”“呆滯”“視無(wú)情”“目無(wú)情”“童昏”“清狂”等范疇，其病因病機(jī)及治療也尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。王素梅教授為主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，第五批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，劉弼臣名家研究室負(fù)責(zé)人，從事兒科教學(xué)、科研、臨床工作40余年，擅長(zhǎng)治療自閉癥、多發(fā)性抽動(dòng)癥、注意缺陷多動(dòng)障礙等兒科神經(jīng)精神疾病。本文收集王素梅教授治療兒童自閉癥的處方，將其錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)，對(duì)其用藥規(guī)律進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①已經(jīng)確診為自閉癥患兒的首診處方；②臨床資料完整可靠，服用中藥治療。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①臨床資料嚴(yán)重缺失，重要診療信息收集不全者；②自閉癥患兒的代茶飲處方。

1.3病例資料 通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)，收集2015年1月1日—2019年11月19日就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院王素梅教授特需門診且確診為自閉癥患兒的首診中藥處方(包括飲片和顆粒劑)。用Excel 2019進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，收集內(nèi)容包括患者姓名、年齡、性別、診斷、處方號(hào)、中藥處方中每味中藥的名稱。

1.4數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計(jì)方法 通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)“平臺(tái)管理”板塊中“方劑管理”，錄入首診處方， 參照《中國(guó)藥典》(第5版)統(tǒng)一規(guī)范藥物名稱。然后點(diǎn)擊相應(yīng)功能進(jìn)行分析，包括統(tǒng)計(jì)報(bào)表分析中的四氣、五味、歸經(jīng)分析及數(shù)據(jù)分析中的藥物頻次、規(guī)則分析、熵聚類的分析、無(wú)監(jiān)督熵層次聚類的新方分析、網(wǎng)絡(luò)展示等。

2 結(jié) 果

2.1四氣、五味、歸經(jīng)分布 藥物的藥性以寒溫并用為主，以甘為主，辛、苦次之，歸經(jīng)以心經(jīng)為主，肝、腎、脾經(jīng)次之,見(jiàn)圖1～3。

圖1 王素梅教授治療兒童自閉癥所用藥物四氣頻率/次

圖2 王素梅教授治療兒童自閉癥所用藥物五味頻率/次

圖3 王素梅教授治療兒童自閉癥所用藥物歸經(jīng)頻率/次

2.2用藥頻次 107例處方涉及中藥145味，使用頻次≥30次的藥物共24味，排序前15位的中藥分別為益智仁、石菖蒲、陳皮、鉤藤、遠(yuǎn)志、百合、竹茹、龜甲、郁金、熟地黃、梔子、附子、茯苓、礞石、甘草，見(jiàn)表1，將24味中藥分類整理，見(jiàn)圖4，補(bǔ)益藥使用最多。

圖4 王素梅教授治療兒童自閉癥應(yīng)用頻率≥30次的中藥歸類頻率/次

表1 王素梅教授治療兒童自閉癥應(yīng)用頻率≥30次的藥物

2.3方劑組方規(guī)律分析 將“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)置為40，“置信度”設(shè)置為0.9，其中出現(xiàn)頻率前10位的藥物模式見(jiàn)表2，藥物置信度排序前15位的見(jiàn)表3，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析后網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖5。

表2 王素梅教授治療兒童自閉癥應(yīng)用藥物模式

表3 置信度>0.9的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖5 王素梅教授治療兒童自閉癥藥物基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析后的網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.4新方分析 設(shè)置“相關(guān)度”為8，“懲罰度”為2，基于復(fù)雜系統(tǒng)的熵聚類提取，可得到18個(gè)核心組合，見(jiàn)表4，同時(shí)采用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到9個(gè)新方，見(jiàn)表5，網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖6。

圖6 王素梅教授治療兒童自閉癥藥物基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類的新方組合的網(wǎng)絡(luò)展示圖

表4 王素梅教授治療兒童自閉癥藥物基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合

表5 王素梅教授治療兒童自閉癥藥物基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類的新方組合

3 討 論

3.1以甘為主，辛開(kāi)苦降 本研究顯示王素梅教授治療兒童自閉癥的藥物五味以甘味(855次)為主，辛(736次)、苦(643次)次之。甘緩和中，能補(bǔ)益，小兒乃稚陰稚陽(yáng)之體，“脾常不足”、“腎常虛”，不耐大苦大寒之品及過(guò)度攻伐，王教授十分重視顧護(hù)患兒陰陽(yáng)、脾胃，臨證多用甘味藥以扶正；辛能行能散，苦能泄能燥，二味同用，辛開(kāi)苦降，調(diào)節(jié)氣機(jī)升降[5]。

3.2寒溫并用 本研究結(jié)果顯示：溫性藥物出現(xiàn)587次，寒性藥物出現(xiàn)567次，這體現(xiàn)了王素梅教授在治療兒童自閉癥時(shí)寒溫并用。寒溫并用法始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，立法于《傷寒雜病論》，發(fā)展于后世，是指將寒涼藥與溫?zé)崴幣湮閼?yīng)用，通過(guò)調(diào)節(jié)氣機(jī)之升降、去性存用、反佐等以調(diào)和陰陽(yáng)[6-7]。《小兒藥證直訣》記載小兒“臟腑柔弱，易虛易實(shí)，易寒易熱”，自閉癥患兒體質(zhì)異于成人，病因多樣，病情寒熱錯(cuò)雜。若使用單一的寒性藥，冰伏寒邪；單用熱性藥，則會(huì)助長(zhǎng)熱邪；故王素梅教授在治療用藥時(shí)寒溫并用，重視扶助正氣，使臟腑功能各歸其位、氣機(jī)調(diào)暢、陰陽(yáng)平和，則竅閉自開(kāi)。王素梅教授常用礞石滾痰湯合附桂益智湯加減，方中礞石、黃芩、大黃苦寒瀉熱，附子、肉桂大辛大熱，溫補(bǔ)元陽(yáng)，前者抑制后者溫?zé)嶂裕蛊洳恢聹匮a(bǔ)太過(guò)，又可給邪以出路，共奏溫補(bǔ)元陽(yáng)、清熱滌痰之功。

3.3自閉癥與“五臟神” 本研究顯示：藥物歸經(jīng)出現(xiàn)的頻率依次前幾位分別為心經(jīng)、肝經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)，說(shuō)明王教授治療兒童自閉癥的藥物歸經(jīng)以心經(jīng)為主，而肝經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)隨后。王素梅教授認(rèn)為兒童自閉癥病位在腦，與心、肝、腎、脾、肺關(guān)系密切，乃臟腑不和，邪閉清竅，神明受擾所致。若心血不足神失所養(yǎng)，自閉癥患兒可出現(xiàn)思維遲鈍、舉止失常(交流障礙、與人無(wú)對(duì)視等)；亦有心火亢盛，或痰熱蘊(yùn)結(jié)，上擾心神，自閉癥患兒可出現(xiàn)焦慮煩躁、口舌生瘡、睡眠障礙、小便黃赤、大便干結(jié)等。

若肝血虧虛，魂不內(nèi)守，自閉癥患兒可產(chǎn)生幻覺(jué)、夢(mèng)游、睡眠障礙。肝失疏泄，亦可致神明受擾，若疏泄太過(guò)，肝氣過(guò)亢，自閉癥患兒可表現(xiàn)為情緒急躁易怒、多動(dòng)；若疏泄不及，肝氣郁結(jié)，可表現(xiàn)為神志淡漠、不愿與人交流、與人無(wú)對(duì)視、興趣單一。

若脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，蒙蔽清竅，神失所養(yǎng)，自閉癥患兒可表現(xiàn)智力發(fā)育遲緩；脾不升清，清竅失養(yǎng)，胃失和降，則可見(jiàn)面色無(wú)華、納差、便秘；氣血化生不足，意無(wú)所依，可表現(xiàn)為注意力不集中、思維遲鈍、與人交流困難。若先天腎精虧虛，髓海不足，神失所養(yǎng)，患兒可表現(xiàn)為語(yǔ)遲、不聰慧、筋骨痿軟、睡眠不寧、遺尿。若肺氣不足，魄功能失常，自閉癥患兒可出現(xiàn)感覺(jué)障礙、行為遲緩、反應(yīng)遲鈍等。同時(shí)肺主治節(jié)，可治理和調(diào)節(jié)全身氣機(jī)，若肺之功能失常，可出現(xiàn)咳嗽、氣喘、胸悶等。綜上，心主神明，故藥物多歸心經(jīng)；擾神閉竅之邪可痰、可氣、可虛，實(shí)源于肝郁、脾虛、腎虛、肺虛，故藥物歸經(jīng)肝、腎、脾、肺次之。

3.4辨證論治，常用益智安神開(kāi)竅之品 王素梅教授治療兒童自閉中常用益智安神開(kāi)竅之品：益智仁、石菖蒲、遠(yuǎn)志、百合、郁金?，F(xiàn)代研究顯示益智仁有神經(jīng)保護(hù)、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、清除自由基的功效，可改善認(rèn)知功能[8]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載石菖蒲“開(kāi)心孔，補(bǔ)五臟，通九竅，明耳目，出音聲”，李冀等[9]研究表明石菖蒲對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等有調(diào)節(jié)及治療作用，包括抗癲癇、抗抑郁、益智、增強(qiáng)記憶力等作用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載遠(yuǎn)志“利九竅，益智慧，耳目聰明，不忘”，張濤珍等[10]研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志具有益智、腦保護(hù)的作用。百合歸心經(jīng)，可清心安神，《證類本草》述百合“安心定膽，益志，養(yǎng)五臟”。郁金辛散苦降，行氣解郁，清心熱而開(kāi)心竅，治瘀血而化痰濁。石菖蒲、郁金合用，取“菖蒲郁金湯”之義，可芳香化濁、開(kāi)竅醒腦。將頻率≥30次的藥物歸類整理，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)虛藥、清熱藥、平肝熄風(fēng)藥、化痰止咳平喘藥使用最多。補(bǔ)虛藥包括：益智仁、百合、龜甲、熟地黃、甘草；清熱藥包括：梔子、黃連、決明子、牡丹皮；平肝熄風(fēng)藥包括：鉤藤、天麻、珍珠母；化痰止咳平喘藥包括：竹茹、礞石、膽南星。自閉癥患兒病情復(fù)雜，寒熱性質(zhì)難分伯仲，常為多臟合病。結(jié)合圖5，若辨證為腎精虧虛，王素梅教授常用左歸飲加減，出現(xiàn)五遲伴遺尿者，王素梅教授認(rèn)為善補(bǔ)陰者，必于陽(yáng)中求陰，故常選益智仁、附子、熟地黃、龜甲，腎之陰陽(yáng)雙補(bǔ)；若辨證為心肝火旺，常用柴胡加桂枝龍骨牡蠣湯，伴多動(dòng)、沖動(dòng)者加用鉤藤、郁金平抑肝陽(yáng)；若辨證為痰濕內(nèi)蘊(yùn)，常用溫膽湯加減，熱重者常選用竹茹、黃連、梔子清熱解毒、化痰，痰重者常用礞石消痰，并選用陳皮、茯苓、黨參、白術(shù)健脾化痰。

3.5新方分析 基于復(fù)雜系統(tǒng)的熵聚類分析及無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類，整理發(fā)現(xiàn)新方1“黨參-茯神-琥珀-蒼術(shù)”為《證治準(zhǔn)繩》琥珀養(yǎng)心丹化裁，原方“治心血虛，驚悸，夜臥不寧，或怔忡心跳者”，新方中琥珀鎮(zhèn)靜安神，茯神安神定志，易人參為黨參以補(bǔ)益肺脾，蒼術(shù)祛風(fēng)、燥濕健脾，全方共奏益氣健脾、寧心安神之功，可治療有肺脾氣虛、有睡眠障礙的自閉癥患兒。新方2,3為清熱燥濕、祛風(fēng)止癢組合，可治療自閉癥患兒伴濕疹等皮膚病者。新方4為清熱瀉火、益氣健脾之組合。新方5為清熱解毒、潤(rùn)腸通便之組合，可治療自閉癥患兒伴有便秘者。新方6為清熱解毒之組合。新方7“熟地黃-礞石-郁金-梔子-黃芩-大黃-陳皮”為礞石滾痰丸化裁。原方“通治實(shí)熱、老痰、怪證百病”(《成方便讀》)，新方中黃芩清上焦之火，大黃開(kāi)下行之路，礞石攻陳積之痰，郁金治瘀血而化痰濁，陳皮理氣燥濕，熟地黃滋陰、填精益髓，梔子清瀉三焦之火，諸藥合用以清熱化痰、理氣健脾兼補(bǔ)腎陰。此方清中有補(bǔ)，體現(xiàn)寒溫并用之意，可治療痰濕內(nèi)蘊(yùn)的自閉癥患兒。新方8竹茹-黃芩-甘草-大黃-茯苓-陳皮、新方9竹茹-甘草-半夏-枳實(shí)-茯苓-肉桂均為溫膽湯化裁?！对\法通論·醫(yī)燈續(xù)焰·卷三》述：“溫膽湯治心膽虛怯，觸事易驚，或夢(mèng)寐不詳，遂致心驚膽懾，氣郁生涎。涎與氣搏，變生諸證?！笨芍委熖禎駜?nèi)蘊(yùn)、心膽氣虛的自閉癥患兒。新方8中竹茹清熱化痰，黃芩清上焦熱，大黃瀉下攻積，茯苓健脾利濕，陳皮燥濕化痰，共奏清熱化痰之功。新方9中半夏降逆、平逆胃氣，枳實(shí)行氣消痰，茯苓健脾利濕，肉桂溫補(bǔ)腎陽(yáng)，竹茹清熱化痰，諸藥合奏化痰理氣。王教授認(rèn)為臨床痰邪蒙蔽清竅的自閉癥兒童較多，臨證或清化熱痰，或溫化寒痰，使得氣機(jī)升降得暢，則諸證自消。亦有醫(yī)家發(fā)現(xiàn)溫膽湯治療自閉癥多有療效，肖宇碩等[11]發(fā)現(xiàn)復(fù)方加味溫膽湯中α-細(xì)辛醚、D-檸檬烯和右旋龍腦等5種揮發(fā)性成分具有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、改善大腦功能、抗驚厥和安定等作用，能夠改善自閉癥的癥狀；嚴(yán)愉芬等[12]采用加味溫膽湯配合教學(xué)訓(xùn)練治療矯治孤獨(dú)癥兒童異常行為25例，總有效率為84%。

王素梅教授治療兒童自閉癥多寒溫并用，常用開(kāi)竅安神之品，隨證配伍化痰、補(bǔ)益、理氣藥物。由于臨床收集信息有限，今后需擴(kuò)大樣本量深入研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。