何姣姣，殷松樓，殷寒秋

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病，目前病因尚未明確，以慢性、對(duì)稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)［1］，屬于自身免疫炎性疾病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺?。╮heumatoid arthroidassociated interstitial lung disease，RA-ILD）是RA早期或進(jìn)展期關(guān)節(jié)外的一種常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，目前發(fā)病機(jī)制不明確，除了RA的自然病程之外，合并感染等其他因素也可能參與其中。在以高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（high resolution computed tomography，HRCT）檢查結(jié)果為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”的研究中，RA-ILD患病率為19%～56%［2-3］。RA-ILD是RA患者死亡的第二大原因，會(huì)導(dǎo)致6.8%～9.8%的RA患者死亡［4-5］。RA-ILD確診后患者的中位生存期僅有2.6～3.0年［6-7］。

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一種葉酸合成拮抗劑，能夠抑制體液免疫和細(xì)胞免疫，是目前治療RA的首選藥物，可提高RA患者的存活率［8］。目前RA的治療目標(biāo)是緩解疾病活動(dòng)度，避免關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷，改善關(guān)節(jié)功能，最大限度地提高患者的生活質(zhì)量［9］。然而，對(duì)于RA-ILD患者的治療目前尚沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，MTX和其他療法也沒(méi)有被推薦用于RA-ILD患者的治療。

長(zhǎng)期以來(lái)，MTX一直被懷疑是導(dǎo)致包括間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease，ILD）在內(nèi)的肺部疾病的病因［10］，許多風(fēng)濕科和呼吸科醫(yī)生不愿在RA-ILD患者中加入或維持使用MTX。但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，除了MTX相關(guān)性急性或亞急性過(guò)敏性肺炎之外，MTX與RA-ILD之間存在的因果關(guān)系尚不明確［11］。最近對(duì)RA和非RA人群中ILD發(fā)病率的研究使人們對(duì)MTX的作用產(chǎn)生了懷疑，一些數(shù)據(jù)甚至表明MTX可能對(duì)RA-ILD具有保護(hù)作用以及服用MTX的RA患者較不服用者延遲出現(xiàn)ILD［12-14］。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與其他緩解病情抗風(fēng)濕藥（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）和生物制劑相比，接受MTX治療的RA患者發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)略有增加，但可能比既往研究結(jié)果低［15］。因此，MTX與RA-ILD之間的關(guān)系仍有待闡述。本研究旨在分析MTX與RA-ILD的關(guān)系，以期為RA-ILD患者治療時(shí)是否可以選擇MTX提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2010年3月至2020年7月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的RA患者228例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）初診、初治和隨訪均在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院；（3）至少在初診及觀察結(jié)束時(shí)進(jìn)行了HRCT檢查（兩次HRCT檢查間隔時(shí)間≥6個(gè)月）；（4）符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)［16］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并經(jīng)臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查確診的其他結(jié)締組織病者；（2）合并其他肺部疾病者，如肺部感染、肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘及肺部腫瘤等；（3）伴有塵肺、吸入有機(jī)物或腫瘤放化療引起的ILD者；（4）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；（5）伴有肝炎、肝硬化者；（6）天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過(guò)參考范圍上限值的2倍者；（7）伴有嚴(yán)重心臟病或高血壓控制不佳者；（8）妊娠期或哺乳期婦女；（9）臨床資料不全者。根據(jù)患者首診時(shí)是否為RA-ILD將其分為A組（非RA-ILD患者，n=122）和B組（RAILD患者，n=106）。根據(jù)患者是否服用MTX，將A組進(jìn)一步分為A1亞組（不服用MTX，n=30）和A2亞組（服用MTX，n=92），B組進(jìn)一步分為B1亞組（不服用MTX，n=68）和B2亞組（服用MTX，n=38）。根據(jù)患者隨訪過(guò)程中RA-ILD發(fā)生情況，將A組患者進(jìn)一步分為A3亞組（未發(fā)生RA-ILD，n=98）和A4亞組〔發(fā)生RA-ILD（其中A1亞組8例、A2亞組16例），n=24〕。RA-ILD的診斷參考美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（American Thoracic Society，ATS）/歐 洲 呼 吸 學(xué) 會(huì)（European Respiratory Society，ERS）提出的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［17］。本研究已通過(guò)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（XYFY2021-KL142）。

1.2 治療方法 所有患者入院后接受常規(guī)治療，包括減輕關(guān)節(jié)腫痛、控制炎癥、延緩病情進(jìn)展等。服用MTX的患者所用藥物購(gòu)自上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，具體用法用量為：7.5～12.5 mg/次（3～5片/次），口服，1次/周，治療時(shí)間范圍為6～115個(gè)月。

1.3 資料收集 （1）一般資料。收集患者一般資料，包括年齡、性別、吸煙史（吸煙20支/d，煙齡≥1年為有吸煙史）、病程、服用MTX情況、MTX累積服用劑量、MTX服用時(shí)間、其他藥物評(píng)分。為排除其他藥物對(duì)本研究的影響，本研究組按如下方法進(jìn)行其他藥物評(píng)分：①植物藥制劑，如白芍總苷、雷公藤總苷等記為1分；②非甾體抗炎藥，如艾瑞昔布、美洛昔康、雙氧芬酸等記為2分；③皮質(zhì)類固醇類藥物，如醋酸潑尼松、甲潑尼龍等記為3分；④生物靶向制劑，如阿達(dá)木單抗注射液、托法替布等記為4分；⑤DMARDs，如羥氯喹、艾拉莫德、來(lái)氟米特等記為5分；⑥環(huán)磷酰胺記為6分。（2）A組患者隨訪資料?；颊叱踉\初治后通過(guò)門診復(fù)查的方式進(jìn)行隨訪，2次隨訪間隔時(shí)間≥6個(gè)月，隨訪內(nèi)容為HRCT檢查結(jié)果，即RA-ILD發(fā)生情況。（3）B組患者治療前后ILD病變程度評(píng)分。根據(jù)HRCT檢查結(jié)果，用Wells分級(jí)評(píng)估患者ILD病變程度，0級(jí)：正常；Ⅰ級(jí)：主要為磨玻璃樣混濁；Ⅱ級(jí)：混合型（磨玻璃樣渾濁和網(wǎng)格狀、蜂窩狀結(jié)構(gòu)）；Ⅲ級(jí)：主要為網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)和/或蜂窩狀結(jié)構(gòu)［18］。為清晰地顯示B組患者服用MTX后的肺部病情變化及方便統(tǒng)計(jì)，本研究將ILD病變程度進(jìn)行量化，0級(jí)記為0分、Ⅰ級(jí)記為1分、Ⅱ級(jí)記為2分、Ⅲ級(jí)記為3分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；A組患者發(fā)生RA-ILD的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；以隨訪時(shí)間為橫坐標(biāo)、累積無(wú)RA-ILD發(fā)生率為縱坐標(biāo)，使用Kaplan-Meier法繪制A1亞組和A2亞組患者的生存曲線，生存曲線間的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A1亞組與A2亞組患者一般資料比較 A2亞組患者M(jìn)TX累積服用劑量為（348.0±293.1）mg，MTX服用時(shí)間為（36.4±29.6）個(gè)月。A1亞組與A2亞組患者年齡、性別、有吸煙史者所占比例、病程、其他藥物評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 A1亞組與A2亞組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between A1 subgroup and A2 subgroup

2.2 A1亞組與A2亞組患者生存曲線比較 生存曲線分析結(jié)果顯示，A1亞組與A2亞組患者累積無(wú)RAILD發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.283，P=0.131），見(jiàn)圖1。

圖1 A1亞組與A2亞組患者的生存曲線Figure 1 Survival curve of patients in subgroup A1 and subgroup A2

2.3 A3亞組與A4亞組患者一般資料比較 A4亞組患者年齡、有吸煙史者所占比例高于A3亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A3亞組與A4亞組患者性別、病程、服用MTX者所占比例、MTX累積服用劑量、MTX服用時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 A3亞組與A4亞組患者一般資料比較Table 2 Comparison of general data between A3 subgroup and A4 subgroup

2.4 A組患者發(fā)生RA-ILD影響因素的多因素Logistic回歸分析 以表2中P＜0.300的指標(biāo)（年齡、性別、吸煙史、病程、服用MTX情況、MTX累積服用劑量）為自變量，以A組患者是否發(fā)生RA-ILD為因變量（賦值：是=1，否=0），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，性別、吸煙史是A組患者發(fā)生RA-ILD的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 A組患者發(fā)生RA-ILD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of RA-ILD in group A

2.5 B1亞組與B2亞組患者一般資料比較 B2亞組患者M(jìn)TX累積服用劑量為（219.5±149.8）mg，MTX服用時(shí)間為（22.6±15.9）個(gè)月。B1亞組與B2亞組患者年齡、性別、有吸煙史者所占比例、病程、其他藥物評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 B1亞組與B2亞組患者一般資料比較Table 4 Comparison of general data between B1 subgroup and B2 subgroup

2.6 B1亞組與B2亞組患者治療前后ILD病變程度評(píng)分比較 治療前，B1亞組與B2亞組患者ILD病變程度評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，B2亞組患者ILD病變程度評(píng)分低于B1亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B1亞組患者治療后ILD病變程度評(píng)分與本組治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；B2亞組患者治療后ILD病變程度評(píng)分低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 B1亞組與B2亞組患者治療前后ILD病變程度評(píng)分比較（±s，分）Table 5 Comparison of ILD lesion degree score between B1 subgroup and B2 subgroup before and after treatment

表5 B1亞組與B2亞組患者治療前后ILD病變程度評(píng)分比較（±s，分）Table 5 Comparison of ILD lesion degree score between B1 subgroup and B2 subgroup before and after treatment

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t配對(duì)值 P值B1亞組 68 2.10±0.81 2.21±0.97 0.943 0.349 B2亞組 38 1.89±0.83 1.21±1.14 3.485 0.001 t值 1.254 4.748 P值 0.213 0.001

3 討論

RA、ILD和MTX三者之間的關(guān)系多年來(lái)備受關(guān)注和爭(zhēng)議：RA的常見(jiàn)肺部并發(fā)癥ILD是繼發(fā)于RA疾病過(guò)程，還是繼發(fā)于一線藥物MTX治療后目前尚不明確。既往研究表明，服用MTX會(huì)增加RA患者ILD發(fā)病率，導(dǎo)致病情加重甚至死亡［10-11，19］。但近年國(guó)外研究表明，服用MTX的RA患者ILD發(fā)病率并未增加［12，14，20-21］。MALAVIYA［22］報(bào)道顯示，關(guān)于MTX導(dǎo)致肺損傷的文獻(xiàn)均描述了一種急性或亞急性肺部疾病，具有肺炎的典型臨床、影像學(xué)和組織病理學(xué)特征，與RA-ILD沒(méi)有相似之處，并且采用肺炎的標(biāo)準(zhǔn)療法治療后病情好轉(zhuǎn)。關(guān)于“MTX導(dǎo)致RA患者并發(fā)ILD”的觀點(diǎn)可能與將MTX相關(guān)性肺炎混淆為RA-ILD有關(guān)［22］，而事實(shí)上這是兩種完全不同的肺部疾病，彼此沒(méi)有關(guān)系。從2015年起，國(guó)外風(fēng)濕病學(xué)專家撰寫的評(píng)論性文章開(kāi)始提出這樣的觀點(diǎn)：沒(méi)有充足的證據(jù)表明MTX導(dǎo)致或惡化RA-ILD［23］。

KIELY等［12］進(jìn)行的多中心、前瞻性隊(duì)列研究收集了2 701例RA患者，結(jié)果顯示，接受MTX治療的RA患者發(fā)生RA-ILD的風(fēng)險(xiǎn)較低〔OR=0.48，95%CI（0.30，0.79），P=0.004〕，并且發(fā)生RA-ILD的時(shí)間延遲〔OR=0.41，95%CI（0.23，0.75），P=0.004〕，而發(fā)病年齡較大、有吸煙史、男性、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)是RA患者發(fā)生RA-ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)關(guān)于923例初診時(shí)無(wú)RA-ILD患者的研究表明，服用MTX與發(fā)生RA-ILD之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)［24］。本研究結(jié)果顯示，性別、吸煙史是A組患者發(fā)生RA-ILD的獨(dú)立影響因素，服用MTX與A組患者發(fā)生RA-ILD無(wú)關(guān)〔OR=0.840，95%CI（0.264，2.674），P=0.768〕，且生存曲線分析結(jié)果顯示，A1亞組與A2亞組患者累積無(wú)RA-ILD發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與KIELY等［12］、LI等［24］研究結(jié)果相似，但與大多數(shù)國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果［25-27］不同，原因可能在于臨床醫(yī)師將急性MTX相關(guān)性肺炎誤診為RA-ILD，而國(guó)內(nèi)相關(guān)研究納入患者的治療方案相同，觀察時(shí)間較短，病例數(shù)較少。既往研究顯示，較高的RA疾病活動(dòng)度與關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（包括ILD）的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［28］。有研究證實(shí)，活動(dòng)性RA與RA-ILD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［29］。

ROJAS-SERRANO等［30］研究表明，RA-ILD患者使用MTX與存活率升高有關(guān)，在調(diào)整了多個(gè)混雜因素后結(jié)果不變，這表明MTX對(duì)RA-ILD患者肺部是有益的而不是有害的。本研究結(jié)果顯示，治療前，B1亞組與B2亞組患者ILD病變程度評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療后，B2亞組患者ILD病變程度評(píng)分低于B1亞組；B1亞組患者治療后ILD病變程度評(píng)分與本組治療前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；B2亞組患者治療后ILD病變程度評(píng)分低于本組治療前；提示服用MTX的RA-ILD患者ILD病變程度較不服用MTX者改善明顯。MTX對(duì)RAILD具有改善作用，可能是由于不同的抗炎機(jī)制所致：MTX對(duì)肺的直接免疫抑制作用；MTX使RA相關(guān)的全身炎癥減少的間接作用［14］。

綜上所述，男性、有吸煙史是RA患者發(fā)生RAILD的危險(xiǎn)因素，而服用MTX與RA患者發(fā)生RA-ILD無(wú)關(guān)，但MTX可減輕RA-ILD患者ILD病變程度。雖然服用MTX后RA-ILD患者ILD病變程度有所改善，但對(duì)于RA-ILD患者來(lái)說(shuō)，哪種藥物是最好的治療方法還有待臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索。此外，本研究尚存在一定局限性：（1）本研究是回顧性研究，無(wú)法控制患者的治療方案，無(wú)法排除其他藥物對(duì)本研究結(jié)果的影響，無(wú)法做到服藥的統(tǒng)一性。（2）本研究患者整體上年齡偏?。ㄆ骄挲g＜60歲），這可能對(duì)研究結(jié)果有一定影響。（3）納入的RA患者沒(méi)有通過(guò)全面的肺功能測(cè)試，可能低估了所有患者肺部疾病的發(fā)病率。因此，本研究結(jié)論仍需要大樣本量、前瞻性、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：何姣姣、殷寒秋進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析；何姣姣、殷松樓、殷寒秋進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋；何姣姣撰寫及修訂論文；殷寒秋負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。