楊雙元，楊婷，李陳，王洲，劉暉，趙玉祥

(1.西安醫(yī)學院，陜西 西安 710068；2.陜西省人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，陜西 西安 710068)

慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是耳鼻咽喉科的常見病、多發(fā)病，其發(fā)病機制復雜，涉及解剖結構、遺傳、環(huán)境等多種因素[1]。據(jù)報道，我國人群CRS總體患病率大約為8%[2]，嚴重影響著人們的生活質量和身心健康[3]。為了更切合臨床實際需要，世界各國學會均制定了相應的診療指南，以指導臨床區(qū)別對待不同患者，獲得更合理的治療手段。2018中國CRS指南將其是否伴有鼻息肉，劃分為慢性鼻竇炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)和慢性鼻竇炎不伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP)兩種類型[1]，其中CRSwNP臨床癥狀更重，術后更易復發(fā)[4]。2020年歐洲關于CRS及鼻息肉意見書[5]對CRS從主要引發(fā)鼻竇的免疫因素考慮，分為局限性和彌漫性II型兩種。而2018中國CRS指南和2020年歐洲意見書指出彌漫性II型CRS中約20%～60%患者為臨床難治性CRS，類似的臨床表型內在免疫因素的不同為其本質，尤其以嗜酸性粒細胞型CRS復發(fā)率極高。對于這類疾病，各類指南均推薦包括手術在內的綜合治療，但最大化手術方式及嚴格規(guī)范的用藥管理，術后1～3年復發(fā)率仍高達60%～70%，再手術率占20%～50%[4, 6-7]。2018中國CRS指南[1]曾指出，手術僅作為CRS治療的一部分，并非切除或改變鼻竇黏膜炎癥性質，旨在拓展術后局部用藥通路，特別是鼻用激素的運用，常被推薦作為CRSwNP術后控制息肉復發(fā)的一線用藥。結合現(xiàn)有鼻用糖皮質激素不同使用方式及術后療效，近年來國內外相繼開展了大量研究，本文對此進行相關總結并做一綜述，為今后局部精準、高效用藥提供借鑒。

1 局部激素給藥方式

1.1 鼻噴劑

鼻噴劑作為最常用的鼻用激素，對改善術后鼻部癥狀，減輕黏膜水腫，降低術后復發(fā)療效顯著。因價格便宜、使用簡單、攜帶方便，臨床中得到廣泛運用。一項長期、前瞻性對照研究報道，術后5年使用鼻噴劑，其治療組視覺模擬量表評分明顯優(yōu)于安慰劑組，術后4年內鏡水腫、息肉評分及鼻腔總體積變化明顯優(yōu)于安慰劑組[8]。Ikeda等[6]發(fā)現(xiàn)以嗜酸性粒細胞浸潤為主的難治性CRS，通過使用雙倍劑量鼻噴劑6個月后，患者主觀癥狀明顯改善，息肉范圍明顯縮小，與常規(guī)劑量組相比有統(tǒng)計學意義。此外，有研究證實使用鼻噴劑尚未發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白、眼壓等方面的異常改變，且無明顯下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用[6, 9-10]。目前，有觀點認為鼻噴劑給藥范圍局限，鼻腔有效藥物存留量僅占30%[11]，且多位于中、下鼻甲前端及鼻中隔區(qū)域，鼻竇黏膜區(qū)域覆蓋量甚少，藥物利用率明顯降低[12]。中鼻甲作為鼻腔解剖標準性結構，上頜竇、篩區(qū)及額竇口多鄰近或越過于此，若要對靶向區(qū)域進行藥物干預，可能需要率先到達甚至通過中鼻甲周圍區(qū)域發(fā)揮作用。另外，F(xiàn)eng等[13]認為鼻噴劑術后療效多基于短期結果，患者能否堅持長期用藥應當被提出質疑，其總體療效可能低于預估值。因此，如何優(yōu)化其輸送方式以及客觀評估長期術后療效或許更有利于指導臨床。

1.2 鼻滴劑

鼻滴劑對于初期鼻息肉患者，是一種較好的控制方式，能降低患者的總體治療費用。與鼻噴劑相比，鼻滴劑藥物全身生物利用率低，具有到達中上鼻道等狹窄部位的優(yōu)勢[14-15]，可改善鼻部癥狀，縮小息肉范圍，減少手術干預[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，CRS伴哮喘患者在鼻內鏡術后(endoscopic sinus surgery，ESS)使用丙酸氟替卡松滴鼻劑，對患者日常活動及社交能力有積極作用[17-18]。但因藥物作用范圍較窄、患者體位要求較高、舒適度及依從性較差，加之遠期療效尚未清楚，需更多臨床研究予以證實[13-15]。

1.3 鼻腔盥洗

目前鼻腔盥洗較常用的兩種方式有：噴霧法和盥洗法，前者多適用于兒童；后者因易經(jīng)竇口進入額隱窩等狹窄區(qū)域[19]，鼻竇黏膜滲透作用強，常用于術后[10, 20]。Harvey等[20]提出3種不同鼻腔盥洗輸送裝置，即加壓噴霧、洗鼻壺以及擠壓瓶，并評估殘余液體在鼻竇中的分布情況，3種方式對比后發(fā)現(xiàn)，均有效改善患者術后鼻部癥狀，其中以洗鼻壺療效最佳。眾多研究證實了ESS術后鼻腔激素盥洗的可行性，例如Harvey等進行了一項雙盲安慰劑組的隨機對照試驗，以同等劑量的糠酸莫米松2 mg分別通過噴藥與盥洗兩種方式運用于術后患者，發(fā)現(xiàn)在改善鼻腔鼻竇結局測試22條(sinonasal outcome test-22，SNOT-22)評分、Lund-Mackay以及Lund-Kennedy評分上優(yōu)于鼻用噴劑組[11]；在改善SNOT-22評分、視覺模擬量表及Lund-Kennedy評分上明顯優(yōu)于單獨生理鹽水盥洗組[21-22]；Kang等[23]發(fā)現(xiàn)在CRS術后伴哮喘患者中，通過將0.5mg布地奈德混合至250 mL生理鹽水實施鼻腔盥洗，SNOT-22及Lund-Kennedy評分明顯優(yōu)于對照組，兩者有統(tǒng)計學意義。Kosugi等[24]報道難治性CRS患者進行鼻腔盥洗，其有效控制率高達81.3%。此外，鼻腔盥洗并不會引起眼壓升高、腎上腺功能不全等不良反應[1, 25]。但另有文獻報道，鼻腔盥洗可能存在鼻腔出血、耳痛、嗆咳以及鼻腔刺激等不良反應，且長期用藥可能存在皮質醇水平異常偏低的風險，而對于已接受腎上腺皮質激素治療人群，仍建議避免使用[25-26]。雖然近年來有關鼻腔盥洗的報道越來越多，但是很多文獻結果異質性較高，采用標準并不統(tǒng)一，遠期療效仍存在爭議，需進一步研究探討。

1.4 鼻腔霧化吸入

霧化吸入療法作為一種藥物輸送方式已有很長歷史。直到1970年，倍氯米松才作為第一種鼻用吸入性類固醇藥物運用于臨床[27]。因藥物顆粒小，僅為5～10 μm[28]，能均勻彌散于術腔，作用于術后黏膜，延長鼻竇藥物沉積時間(3倍以上)，提高有效藥物濃度及減少用藥頻次[29-31]。目前主要分為霧化器、壓力定量吸入氣霧劑以及干粉吸入劑3種類型[31]。有研究證實，藥物經(jīng)鼻霧化能在篩竇、上頜竇、額隱窩及蝶竇區(qū)域均有良好分布[32]，可改善71.4%患者的鼻部癥狀[33]。Lou等[31]發(fā)現(xiàn)糖皮質激素經(jīng)鼻霧化吸入其療效接近于口服用藥，其安全性等同于鼻噴激素，且隨訪2個月內未出現(xiàn)皮質類固醇濃度異常改變，并表示有望成為鼻噴劑以及鼻腔盥洗的補充治療。日本學者Kobayashi等[34]在嗜酸性粒細胞浸潤為主的CRS伴哮喘患者中提出“同一氣道，同一疾病”的治療新策略，他們通過利用細顆粒型氟代烷烴-134a-二丙酸倍氯米(hydrofluoroalkane-134a-beclomethoasonediproprionate，HFA-BDP)定量吸入器，實現(xiàn)經(jīng)口吸入-經(jīng)鼻呼出(exhalation through the nose，ETN)式同步化治療，研究中發(fā)現(xiàn)吸氣后藥物顆粒仍然存在于呼氣中，并流向于嗅裂、中鼻道及較難到達的竇口區(qū)域，能改善鼻部癥狀并提高患者嗅覺功能，同時在降低外周血嗜酸性粒細胞及改善肺功能小氣道阻力方面有積極作用。Kobayashi等[35]提出ETN以10～30 L·min流速從咽部流向外鼻孔的細小顆粒常沉積于中鼻道及嗅裂區(qū)(30%～50%)，而以同等流速從外鼻孔流向咽腔時，藥物多沉積于鼻前庭和上咽，鼻道沉積量僅占3%，這進一步證實了同步化治療的可行性。Leopold等[36]發(fā)現(xiàn)呼氣輸送系統(tǒng)(exhalation delivery system，EDS)裝置運用于初期鼻息肉患者，其原理主要通過經(jīng)口吹氣致使軟腭上抬，促使鼻咽與口咽處于封閉狀態(tài)，并利用EDS裝置將呼氣形成的氣流傳輸至一側鼻腔，并流向于另一側鼻腔，藥物隨氣流順勢輸送到雙側鼻腔內，從而達到給藥目的，明顯改善SNOT-22評分以及患者生活質量，相應地減少了手術需要(62%～67%)，同時在改善患者鼻塞癥狀及降低息肉分級上兩者有統(tǒng)計學差異。霧化吸入雖為ESS術后提供了一種較為安全的給藥方式，并未發(fā)現(xiàn)相關不良反應[31, 35]。但其局限性在于，由于藥物耗損率高、患者攜帶不便、臨床操作復雜等因素，致使臨床實用性偏低。且就其長期有效性及安全性而言，國內外意見并未達成一致[37-38]。

1.5 鼻腔激素植入物

鼻腔激素植入物作為ESS術后一種新型給藥模式，可精準作用于鼻竇黏膜區(qū)域，快速發(fā)揮抗炎作用，減少術后干預時間。與鼻噴劑、鼻滴劑等相比，可能是一種更為安全、有效的新路徑[5]。

1.5.1 激素浸泡型鼻腔敷料 鼻腔激素敷料通常是將類固醇藥物浸泡于不同的鼻腔填塞材料中，隨后植入于術腔內，起到輸送藥物的目的，有效預防出血、降低術后粘連以及改善鼻竇引流受阻[39]。目前分為可吸收型和不可吸收型兩種，可吸收型以納西棉、明膠海綿、海藻酸鈣、聚乙烯縮醛、殼聚糖-葡聚糖凝膠等多見，其愈合效果優(yōu)于不可吸收型[40]；不可吸收型因需數(shù)天后取出，患者常有疼痛、出血等不適，甚至引起鼻中隔穿孔，因此使用相對較少[39]。諸多研究指出，激素浸泡性鼻腔敷料用于ESS術后，1～3個月SNOT-22評分基線從52到19，有統(tǒng)計學差異[41]；圍手術期鼻竇內鏡檢查(POSE)及Lund-Kennedy評分顯著提高，有效促進嗅覺功能恢復[42-44]，并預防中鼻甲側偏及息肉樣變[45]。Ha等[46]發(fā)現(xiàn)ESS術后使用激素浸泡性鼻腔敷料可長時間維持(12個月)額竇口通暢，且并不會引起眼壓、晶狀體混濁以及24 h尿皮質醇等顯著差異，尚未發(fā)現(xiàn)不良事件報道[41,45]。但亦有大量文獻指出，鼻腔敷料療效評估多基于短期結果(<3個月)，也許并不能為術后患者提供更好的遠期參考價值[42，45，47]。

1.5.2 糖皮質激素緩釋支架(steroid-eluting stents，SES) SES是2020年歐洲意見書推薦使用的Ⅰa類鼻用糖皮質激素，并獲得美國食品和藥物管理局的用藥批準[5]。目前市面上SES裝置主要包括Intersect ENT公司贊助的370 μg糠酸莫米松(mometasone furoate，MF)緩釋支架：Propel、Propel Min、Propel Contour，BioInspire公司推出的丙酸氟替卡松緩釋支架：SinuBand FP(320 μg)以及relieva stratus microflow spacer(12 mg曲安奈德)，這些裝置通常植入于術后篩區(qū)或額竇口，經(jīng)緩慢釋放后作用于鼻竇黏膜，即可選擇移除亦或完全吸收[48]。在慢性篩竇炎術后SES植入研究中，F(xiàn)orwith等[49]表示患者6個月內SNOT-22評分顯著改善。Smith等[50]在一項前瞻性、多中心對照研究中發(fā)現(xiàn)，SES能明顯降低二次手術率，有效控制炎癥評分，防止竇口狹窄，增加額竇口直徑。Han等[51]認為SES能明顯縮短術后干預時間、防止術后粘連及術后復發(fā)。Luong等[52]則通過使用一種沙漏狀生物可吸收型類固醇支架，同樣證實了對ESS術后患者主觀癥狀改善的有效性。另兩項研究指出，SES對于一些難治性CRS亦有很好的控制作用[53-54]。且尚未發(fā)現(xiàn)眼壓、晶狀體混濁等方面有顯著差異，僅1例嚴重鼻出血患者與支架植入存在一定的相關性，經(jīng)治愈后未留有后遺癥[49-50, 52-53, 55]。SES緩釋時間可能與釋放劑量有關，有研究者指出370 μg MF 緩釋支架3～4周內可降解70%～90%，6～8周溶解完全[49, 55]。Kern等[53]將1 350 μg MF鼻竇支架遞送至篩區(qū)，90 d內完全降解。但值得一提的是，SES需專科醫(yī)生放置，且市場價格昂貴、緩釋時間較短(<3個月)，以及藥物時間曲線不明確等因素。因此，未來有關SES仍需進一步深入研究和探索，為術后治療提供更多的實驗參數(shù)和臨床證據(jù)。不同局部激素給藥方式的主要優(yōu)點和缺點比較見表1。

表1 不同局部激素給藥方式的主要優(yōu)點和缺點比較

2 總結及展望

鼻用糖皮質激素作為CRS治療體系中最有效、最安全的用藥方式[5]，除鼻用噴劑外，結合現(xiàn)有鼻用激素，無論從其劑量、依從性、安全性以及長期有效性而言，仍缺乏更大樣本量、更長隨訪時間的高質量文獻證據(jù)支持。另外，以鼻噴劑、鼻滴劑以及鼻腔盥洗等術后常用方式難以彌補鼻腔鼻竇解剖空間帶來的個體差異，而以共性傳輸方式去處理個體差異問題，難以實現(xiàn)精準靶向給藥，維持術后長期穩(wěn)定控制。因此，以個性化制定方案去解決個體鼻腔解剖空間差異所帶來的用藥不足，可能是未來的希望。