洪培偉， 叢 雪， 徐嚴明

（1.四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都610041；2.四川大學華西公共衛(wèi)生學院 華西第四醫(yī)院老年醫(yī)學/神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都610041；3.四川大學華西公共衛(wèi)生學院，四川 成都610041）

肝豆狀核變性又名威爾遜?。╓ilson disease， WD），是一種銅代謝異常的常染色體隱性病，由Kinnear Wilson在1912年首次報道。WD的致病基因是銅轉(zhuǎn)運基因ATP7B出現(xiàn)突變，目前已在ATP7B上發(fā)現(xiàn)超過600種基因突變導致的WD[1]。ATP7B編碼的P型ATP酶是膽汁分泌銅及肝臟轉(zhuǎn)運銅的重要酶，因此該酶的缺失會導致銅聚集在肝臟、大腦及其他組織中，從而引起肝臟、神經(jīng)精神系統(tǒng)、腎臟及骨骼肌肉系統(tǒng)損害[2]。WD臨床表現(xiàn)多變，可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如震顫、肌強直、運動遲緩、肌張力障礙、舞蹈癥及構(gòu)音障礙等[3]；同時也可出現(xiàn)肝臟癥狀如肝功能異常、肝硬化、肝硬化失代償及肝癌等[4]。除了神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟，WD還可累及腎臟、心臟、皮膚等器官[5]。

WD的人群發(fā)病率約為（0.5～3）/（10萬·年）[6]。2008年至2009年于安徽省含山縣的人群患病率調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該縣的發(fā)病率約為2.66/10萬,患病率約為6.21/10萬[7]；該團隊于2014年發(fā)表的結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)病率及患病率約為1.96/10萬及5.87/10萬[8]。2018年5月，我國國家衛(wèi)生健康委員會等五部委聯(lián)合發(fā)布的《第一批罕見病目錄》就包含了WD。目前WD是一種不能治愈的遺傳性疾病，確診后需終身用藥，其疾病負擔特點與慢性病類似。國內(nèi)的研究報道WD的年平均疾病負擔約為14 879.3元，包含了直接醫(yī)療相關(guān)疾病負擔（11 793.1元）、直接非醫(yī)療相關(guān)疾病負擔（1 204元）和間接疾病負擔（1 882.2元）[9]。住院費用是直接醫(yī)療相關(guān)疾病負擔里的主要組成成分，目前對WD的住院費用影響因素研究仍少，本文將基于回顧性研究探討WD住院費用的影響因素，為衛(wèi)生決策提供依據(jù)。

資料與方法

一、資料

從四川大學華西第四醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中收集2005年1月18日至2020年5月7日于該院就診的出院診斷有“肝豆狀核變性”的病歷記錄。使用2012年歐洲肝臟研究學會制訂的WD評分系統(tǒng)對患者進行明確診斷，該評分系統(tǒng)包含以下7個方面：①角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischer ring，K-F環(huán)）；②神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；③銅藍蛋白；④Coombs試驗陰性溶血性貧血；⑤肝銅；⑥尿銅；⑦突變分析[10]。納入評分≥4分的首次來我院就診的患者病歷進行分析。本研究經(jīng)四川大學華西第四醫(yī)院倫理委員會批準（批件號：HXSY-EC-2020088）。

二、方法

從病歷首頁收集患者基本情況（包括性別、就診年齡、發(fā)病年齡、病程、首發(fā)癥狀部位、肝硬化情況及住院前驅(qū)銅藥物的使用）、住院費用、住院天數(shù)、出院診斷及住院用藥史。按每隔2年、合并癥數(shù)量以及有無肝硬化失代償進行分組,分析住院費用。

合并癥數(shù)量需同時滿足以下2個條件：①依據(jù)出院診斷，分為呼吸系統(tǒng)、心血管、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌及風濕性疾??；②住院期間使用藥物治療該合并癥。

肝硬化診斷依據(jù)超聲檢查結(jié)果[11]；肝硬化失代償期是指在肝硬化診斷的基礎(chǔ)上表現(xiàn)為門脈高壓和肝功能減退[12]。

三、統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)分析過程均采用SPSS 20.0（IBM）。分類變量使用比例表示，同時連續(xù)性變量采用±s表示。使用多重線性回歸分析患者住院費用的影響因素，分析過程中采用輸入法納入所有變量，使用Durbin-Watson方法驗證殘差是否獨立，同時數(shù)據(jù)需滿足正態(tài)分布及方差齊性；所有自變量之間的共線性使用Pearson相關(guān)系數(shù)，當該系數(shù)>0.7，認為2個自變量存在共線性，去除其中1個，建立新模型；為分析某個變量對住院費用的單獨影響，采用協(xié)方差分析模型控制混雜因素，分析并發(fā)癥、肝功能失代償及不同住院時間對住院費用的影響。檢驗顯著性水平設(shè)置為0.05。

結(jié) 果

一、一般情況

共納入346例WD評分系統(tǒng)評分≥4分的患者，其中男性191例（55.2%）；就診時平均年齡為（22.76±10.34）歲，發(fā)病平均年齡（18.96±9.45）歲，平均病程（3.50±5.24）年。346例患者中227例（65.6%）首發(fā)癥狀為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，有72例（20.8%）首發(fā)癥狀為肝臟癥狀，其他首發(fā)癥狀（如角膜、腎臟、骨骼或體檢發(fā)現(xiàn)等）47例（13.6%）；有233例（67.3%）存在肝硬化，99例（28.6%）存在肝硬化失代償；有233例（67.3%）住院前就已使用驅(qū)銅藥物，包括二巰基丙磺鈉注射液、青霉胺和（或）硫酸鋅。住院期間，346例患者中有191例（55.2%）無合并癥，104例（30.1%）有1種合并癥，39例（11.3%）有2種合并癥，12例（3.5%）有≥3種合并癥；平均住院天數(shù)為（22.49±13.01）d，平均住院費用為（8 711.11±5 299.68）元。

患者的平均住院費用2009—2010年最高，為（10 963.80±1 059.94）元，2005—2006年最低，為（4 951.30±734.54）元（見圖1）。

圖1 WD各年度的平均住院費用情況

二、住院費用的影響因素

采用多重線性回歸分析對住院費用產(chǎn)生影響的因素，發(fā)現(xiàn)就診年份與發(fā)病年齡及確診年齡存在共線性，肝硬化及肝硬化失代償期存在共線性，故去除發(fā)病年齡、確診年齡及肝硬化自變量。去除共線性自變量后，最終構(gòu)建的多重線性回歸模型具有統(tǒng)計學意義（F=107.88，P<0.000 1）；其中就診年份、年齡、合并癥數(shù)量、住院天數(shù)及并發(fā)肝硬化失代償可導致住院費用變化；而性別、住院前使用驅(qū)銅藥物及首發(fā)癥狀部位不影響住院費用（見表1）。

表1 WD住院總費用影響因素

采用協(xié)方差分析校正混雜因素，去除就診年份、年齡、住院天數(shù)及并發(fā)肝硬化失代償對住院費用的影響，住院費用無合并癥組（8 313.22±207.72）元，1個合并癥組為（8 741.79±276.12）元，2個合并癥組為（9 345.03±464.73）元，≥3個合并癥組（12 718.24±811.39）元；無合并癥組最低，≥3個合并癥組最高，并發(fā)癥2個及≥3個組的住院費用與無合并癥組相比差異存在統(tǒng)計學意義（均P<0.05）（見表2）。

表2 WD患者不同合并癥數(shù)量間總費用比較

去除就診年份、年齡、住院天數(shù)及合并癥數(shù)量混雜因素，發(fā)現(xiàn)并發(fā)肝硬化失代償期的患者（n=60）住院費用較無肝硬化失代償期患者（n=286）費用高[（9 812.12±376.49）元比（8 480.14±168.03）元，F(xiàn)=10.21，P=0.002]。

去除年齡、住院天數(shù)、合并癥數(shù)量及并發(fā)肝硬化失代償?shù)挠绊?，發(fā)現(xiàn)2005—2006年及2007—2008年費用低于2009—2010、2011—2012、2013—2014、2015—2016、2017—2018及2019—2020年。2011—2012年住院費用低于2017—2018年（均P<0.05）（見表3）。

表3 就診年份對WD患者住院費用的影響

討 論

本研究回顧性分析了WD于四川大學華西第四醫(yī)院首次住院時的費用，并探究住院費用的影響因素，發(fā)現(xiàn)就診年份、年齡、合并癥數(shù)量、住院天數(shù)及并發(fā)肝硬化失代償可導致住院費用增加；對混雜因素進行校正后發(fā)現(xiàn)隨著并發(fā)癥數(shù)量的增加，住院費用隨之增加；并發(fā)肝硬化失代償期的患者費用隨之增高；該結(jié)果與傳染病及慢性病的疾病直接經(jīng)濟負擔的影響因素相一致。同時在2005—2006年及2007—2008年患者的住院費用較低。西南地區(qū)疑診WD的患者一般會轉(zhuǎn)診至華西第四醫(yī)院。以往鮮有報道中國西南地區(qū)WD疾病經(jīng)濟負擔的研究。

根據(jù)2012年歐洲肝臟病協(xié)會發(fā)布的WD臨床指南推薦：除非進行肝移植，否則驅(qū)銅治療需終身維持；同時有臨床癥狀的患者初始治療需包含1種金屬絡(luò)合劑；存在神經(jīng)癥狀的患者可首選鋅劑[10]。同時國內(nèi)外研究均關(guān)注單藥治療WD的療效及不良反應(yīng)；但本研究中WD患者的驅(qū)銅治療方案都包括了二巰基丙磺鈉注射液、青霉胺和（或）硫酸鋅；其中二巰基丙磺鈉注射液的費用較高，因此隨著住院天數(shù)的增加，使用藥物的時間延長，住院費用隨之增加。同時住院期間因合并癥的增加（如肺部感染、腎功能不全及脾功能亢進導致的血小板減少等）導致費用增加。

疾病直接醫(yī)療經(jīng)濟負擔指在衛(wèi)生保健機構(gòu)消耗的經(jīng)濟資源，常包含門診費、住院費以及國家和社會對醫(yī)療機構(gòu)的投入費用；同時直接非醫(yī)療經(jīng)濟負擔包含了就診行為過程中產(chǎn)生的費用，如就診交通費、康復器械及營養(yǎng)費等[9]。本研究使用的住院費用無法完全解釋直接醫(yī)療經(jīng)濟負擔，但該指標比較客觀，且隨著四川省及成都市醫(yī)療保障把WD納入特殊門診，于我院就診WD的直接醫(yī)療經(jīng)濟負擔可從我院的電子病歷系統(tǒng)直接獲取，將來可對WD的直接醫(yī)療疾病負擔進行更詳盡的分析。

為減少WD疾病直接醫(yī)療經(jīng)濟負擔，四川省及成都市醫(yī)療保障局于2019年將該病納入門診特殊疾病管理，而資陽市于2020年將該病納入門診特殊病管理，同時四川省不同地區(qū)正在逐步推進這一舉措，可大大降低WD患者的門診費用。雖然推動醫(yī)保政策的改革可減輕WD患者的經(jīng)濟負擔，但對該病產(chǎn)生的直接醫(yī)療經(jīng)濟負擔卻未產(chǎn)生直接作用，支付方產(chǎn)生了變化。有研究表明臨床路徑可降低疾病的醫(yī)療費用，縮短平均住院日及達到預(yù)期療效[13]。既往研究表明在WD患者中實施中醫(yī)臨床路徑可降低住院總費用，減少住院天數(shù)及提高醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量[13]。因此在各地區(qū)推行WD門診特殊病管理及臨床路徑有助于WD疾病負擔的降低。

疾病間接經(jīng)濟負擔指因患病、傷殘和早亡而導致的勞動時間損失或勞動能力降低所引起的社會和家庭當前價值和未來價值的損失[9]。本研究為回顧性研究，數(shù)據(jù)均來源于病歷資料，故無法描述WD患者的疾病間接經(jīng)濟負擔。目前我們團隊已建立WD隊列，將來可提供更多的數(shù)據(jù)支持。

WD是一種慢性病，其住院費用受就診年份、年齡、合并癥數(shù)量、住院天數(shù)及并發(fā)肝硬化失代償影響，需通過不斷完善就診流程、建立臨床路徑、納入門診特殊病管理、減少合并癥及延緩肝硬化失代償發(fā)生的時間，從而減少WD的疾病負擔。