楊歡，王曉坤，范金虎

0 引言

胰腺癌雖然不是高發(fā)癌種，但卻是第7大癌癥導致死亡的原因。2020年，約有46.6萬死亡病例，約占惡性腫瘤死亡4.7%。全球約47.1%的新發(fā)病例和48.1%的死亡病例發(fā)生在亞洲，其次是歐洲（新發(fā)病例占28.3%，死亡病例占28.4%）和北美洲（新發(fā)病例占12.6%，死亡病例占11.4%）[1]。各國胰腺癌的年齡標準化死亡率存在較大差異，歐盟、歐洲其他地區(qū)、北美、澳大利亞和新西蘭、阿根廷、巴西和南非的死亡率最高。相反，非洲和南亞欠發(fā)達國家報告的死亡率很低，基本呈現(xiàn)發(fā)達國家胰腺癌的疾病負擔高于發(fā)展中國家的差異[2]。這種地理和社會經(jīng)濟因素差異意味著環(huán)境因素和遺傳因素在胰腺癌的發(fā)展中起著重要作用。

1 中國胰腺癌疾病負擔

根據(jù)國家癌癥中心報道的腫瘤登記數(shù)據(jù)，在我國最常被診斷的癌癥中，胰腺癌位列第十，同時也是中國第六大癌癥死亡原因。2015年共有9.5萬胰腺癌新發(fā)病例和8.5萬胰腺癌死亡病例，男性和城市地區(qū)的發(fā)病率和死亡率普遍較高[3]。根據(jù)2016年的腫瘤登記數(shù)據(jù)，胰腺癌的年齡別發(fā)病率和死亡率隨著年齡增加而增加，44歲以前處于較低的水平，45～49歲階段迅速上升，在80歲之后達到發(fā)病和死亡高峰。在地區(qū)分布上，胰腺癌的發(fā)病率和死亡率存在著東部地區(qū)高于中部和西部地區(qū)的差異[4]。

根據(jù)2009年—2019年《中國腫瘤登記年報》摘錄2006年—2016年的胰腺癌發(fā)病和死亡中標率并繪制發(fā)病死亡趨勢曲線可以看出，胰腺癌總體發(fā)病和死亡中標率均呈上升趨勢。以2009年為界，胰腺癌的發(fā)病率與死亡率在2009年之前呈下降趨勢，發(fā)病率由3.65/10萬下降至3.35/10萬，死亡率由3.35/10萬下降至2.98/10萬，2009年后發(fā)病率和死亡率開始上升，于2011年達到峰值（發(fā)病率：4.60/10萬；死亡率：4.14/10萬），見圖1～4。

圖1 2006—2016年我國腫瘤登記地區(qū)不同性別人群胰腺癌發(fā)病率Figure 1 Pancreatic cancer incidence rates by gender in China registry regions,2006-2016

圖2 2006—2016年我國腫瘤登記地區(qū)城市和農(nóng)村人群胰腺癌發(fā)病率Figure 2 Pancreatic cancer incidence rates by urban and rural in China registry regions,2006-2016

圖3 2006—2016年我國腫瘤登記地區(qū)不同性別人群胰腺癌死亡趨勢Figure 3 Pancreatic cancer mortality rates by gender in China registry regions,2006-2016

圖4 2006—2016年我國腫瘤登記地區(qū)城市和農(nóng)村人群胰腺癌死亡趨勢Figure 4 Pancreatic cancer mortality rates by urban and rural in China registry regions,2006-2016

2 中國胰腺癌基本臨床診療特征

胰腺癌起病隱匿，早期癥狀不典型，常表現(xiàn)為消化不良、腹瀉、上腹部不適或腰背部疼痛等癥狀，易與其他消化系統(tǒng)疾病混淆。中國胰腺疾病大數(shù)據(jù)中心數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌存在早期診斷率低、手術(shù)切除率低和藥物有效率低的“三低”特征。61.7%的胰腺癌為胰頭癌，其次是胰體尾癌占33.8%，胰頸癌占4.3%。80.1%的手術(shù)患者均采用了開腹手術(shù)[5]。

3 中國胰腺癌發(fā)生的危險因素

與子宮頸癌、肺癌等腫瘤不同，胰腺癌相關(guān)的危險因素多樣而復(fù)雜。Huang等使用來自GLOBOCAN 2018數(shù)據(jù)庫收錄的184個國家胰腺癌發(fā)病率和死亡率數(shù)據(jù)，通過單變量和多變量線性回歸分析了生活方式和代謝危險因素（從世界衛(wèi)生組織全球健康觀察數(shù)據(jù)庫中提?。┡c胰腺癌發(fā)病率和死亡率之間的關(guān)系，確定了吸煙、飲酒、缺乏體育運動、肥胖等胰腺癌危險因素[6]。因此，我們就現(xiàn)有研究確定的危險因素對中國人群胰腺癌疾病負擔的影響進行總結(jié)。

3.1 一般因素

胰腺癌是一種衰老性疾病，在老年人中發(fā)病率增加。研究表明，老年患者通常不太可能接受胰腺癌的治療，并且預(yù)后結(jié)果更差，可能與老年相關(guān)疾病有關(guān)，如合并癥、營養(yǎng)不良、身體和認知功能受損、社會支持有限等[7]。值得注意的是，我國胰腺癌的發(fā)病情況在近年來出現(xiàn)了年輕化的趨勢，提示我們要重視年輕人群的發(fā)病機制和防控工作[8]。我國男性胰腺癌疾病負擔高于女性，與全球的不同性別胰腺癌發(fā)病和死亡差異相同[1]，且現(xiàn)有研究證據(jù)表明女性胰腺癌的發(fā)生與生殖因素關(guān)系不大，從側(cè)面反映了男性可能受其他環(huán)境和行為危險因素影響較大，進而導致發(fā)病死亡率較女性高[9]。意外的是，大型流行病學研究發(fā)現(xiàn)ABO血型與胰腺癌發(fā)生風險之間存在聯(lián)系。我國漢族人群的一項研究顯示，A、AB或B血型的人群發(fā)生胰腺癌的風險比O血型的高，且O型血胰腺癌患者中位生存時間明顯長于非O型血患者[10]，反映了血型與胰腺癌發(fā)生與進展的相關(guān)性。

3.2 吸煙

國際癌癥研究機構(gòu)已確認吸煙與胰腺癌有因果關(guān)系[2]，在吸煙強度、持續(xù)時間、吸煙累積量和胰腺癌風險之間也被證實存在非線性劑量-反應(yīng)關(guān)系[11]。關(guān)于胰腺癌死亡率的相關(guān)性，一項研究對亞太地區(qū)30個隊列研究（包括7項中國的隊列研究）共計42萬余名受試者的危險因素和胰腺癌死亡數(shù)據(jù)進行分析[12]，在355.8萬人年的隨訪中，吸煙被證實是胰腺癌死亡的獨立危險因素，使胰腺癌死亡風險增加了10%（HR=1.10,95%CI:1.01～1.20）。中國Kadoorie生物樣本庫研究對51萬受試者進行了9年的隨訪，證實了吸煙、飲酒是胰腺癌的危險因素，尤其是在男性和城市地區(qū)人群中，這種有害效應(yīng)更加明顯[13]。此外，我國上海一項在慢性胰腺炎患者中進行的隨訪研究表明，每年吸煙60包以上的患者胰腺癌發(fā)病風險更高，表明在我國胰腺癌高危人群中，戒煙有望降低胰腺癌的發(fā)病風險[14]。

3.3 飲酒

慢性酒精攝入可導致胰腺結(jié)構(gòu)和功能損傷[15]。Wang等的Meta分析表明，低到中度的酒精攝入對胰腺癌的風險幾乎沒有影響，但高酒精攝入量與胰腺癌風險增加相關(guān)（RR=1.15,95%CI:1.06～1.25）[16]。一項中國人群飲酒與胰腺癌關(guān)系的Meta分析表明，飲酒行為與胰腺癌的發(fā)生具有顯著的正相關(guān)性[17]?；仡櫸覈那罢靶匝芯?，前文所述Kadoorie生物樣本庫研究證實了重度飲酒與男性胰腺癌發(fā)病的相關(guān)性[13]；Zhang等的隊列研究結(jié)果表明，曾經(jīng)飲酒的胰腺癌患者死亡率較從未飲酒的胰腺癌患者死亡風險高25%[18]。中國現(xiàn)有關(guān)于飲酒與胰腺癌風險的研究報道不一，且當前研究大多為病例對照研究，因此，中國人群中飲酒與胰腺癌的關(guān)系還有待驗證。

3.4 身體質(zhì)量指數(shù)超標

世界癌癥研究基金會（World Cancer Research Fund International,WCRF）與美國癌癥研究所（American Institute of Cancer Research,AICR）工作組回顧了飲食、營養(yǎng)和體育鍛煉對胰腺癌的影響，認為有“強有力的證據(jù)”表明超重、肥胖或身高過高會增加患胰腺癌的風險[19]。胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的脂肪細胞在促炎過程中起著關(guān)鍵作用，通過與癌細胞和其他間質(zhì)細胞的串擾機制促進胰腺癌的進展[20-21]。在中國進行的關(guān)于肥胖與胰腺癌關(guān)系的研究較少，一項研究對51 251例新加坡華人受試者進行前瞻性隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在曾經(jīng)吸煙者中，身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）低于18.5 kg/m2的人與BMI為21.5～24.4 kg/m2的吸煙者相比，患胰腺癌的風險增加了99%（HR=1.99,95%CI:1.03～-3.84）。從未吸煙者中，BMI≥27.5 kg/m2的受試者相對于BMI為21.5～24.4 kg/m2的受試者患胰腺癌的風險增加了75%（HR=1.75,95%CI:0.93～3.3）[22]。中國的一項隊列研究調(diào)查了1 783例胰腺癌患者的BMI與胰腺癌生存率的關(guān)系，未發(fā)現(xiàn)兩者有相關(guān)性[23]。

3.5 遺傳因素及家族史

流行病學證據(jù)表明，胰腺癌家族史是胰腺癌的危險因素，且胰腺癌患者親屬的胰腺組織學常表現(xiàn)出多種癌前病變[24]。10%～20%的胰腺癌與遺傳因素有關(guān)，某些致病基因的種系突變可發(fā)生遺傳，導致家族聚集性胰腺癌[25-26]。家族聚集性胰腺癌的流行病學特征與散發(fā)胰腺癌具有一定差異，表現(xiàn)為有吸煙史或糖尿病史的家族性胰腺癌患者發(fā)病年齡顯著提前[24]。中國胰腺癌綜合診治指南（2020版）建議，對存在一些胰腺癌易感基因ATM、BRCA1、BRCA2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、EPCAM、PALB2、STK11、TP53等致病或可能致病的胚系突變，家族內(nèi)具有胰腺癌病史（一級或二級親屬）的個體，推薦開展早期篩查[27]。此外，胰腺癌還與幾種高度特征性遺傳綜合征相關(guān)，包括遺傳性胰腺炎、家族性多發(fā)性非典型丘狀黑色素瘤、Peutz-Jeghers綜合征等[28]。這些綜合征常伴有生殖細胞的某些基因突變。

3.6 飲食

飲食是一個重要的可改變的生活方式因素，但流行病學研究評估胰腺癌風險與個別營養(yǎng)素或食物（如紅肉、加工肉類、蔬菜和水果以及相關(guān)的維生素和礦物質(zhì)、纖維、脂肪和脂肪酸等）報告的結(jié)果不一致[29]。在中國，Pang等的前瞻性研究表明，每日食用新鮮水果可以使胰腺癌患病的風險降低34%，而每日食用紅色肉類則使胰腺癌患病風險增加16%[13]。上海進行的一項以人群為基礎(chǔ)的病例對照研究為中國目前規(guī)模較大的飲食與胰腺癌風險的研究，該研究納入了908例胰腺癌患者和1 067例正常對照者，對其進行飲食方式相關(guān)分析顯示，飲食的能量密度與患胰腺癌的風險正相關(guān)[30]。飲食能量密度是指飲食中單個元素的能量密度，如高脂肪食物為能量密度高的飲食，而水分含量高的食物構(gòu)成能量稀釋的飲食，例如新鮮水果和蔬菜、白肉、大豆和乳制品等。因此，該研究結(jié)論基本上與現(xiàn)有國際上的研究結(jié)論一致。

3.7 體力活動

體力活動可以對抗超重、肥胖和糖尿病等胰腺癌危險因素，還可能通過降低瘦素、C反應(yīng)蛋白和白細胞介素-6等的水平，通過減少慢性炎性反應(yīng)的機制預(yù)防胰腺癌[31]。我國關(guān)于體力活動與胰腺癌關(guān)系的研究較少。上海男性和女性健康研究隊列發(fā)現(xiàn)，每周150分鐘的中等強度運動或每周75分鐘高強度運動使胰腺癌發(fā)病風險降低了41%，終身鍛煉能夠使胰腺癌風險降低68%，但未在女性中觀察到體力活動與胰腺癌風險的相關(guān)性[32]。體力活動與胰腺癌風險的性別差異報道較少，根據(jù)現(xiàn)有流行病學證據(jù)，推測在女性中，雌激素增加和胰腺癌風險降低之間有潛在關(guān)聯(lián)，而體育鍛煉可能會降低女性雌激素水平[33]，這可能是體力活動與女性胰腺癌風險無關(guān)的潛在原因。

3.8 其他疾病與感染因素

慢性胰腺炎是胰腺癌的重要危險因素。過往研究表明，慢性胰腺炎患者較未患慢性胰腺炎者胰腺癌發(fā)生率顯著增加。患者首次確診慢性胰腺炎的兩年內(nèi)，胰腺癌的發(fā)病風險增加16倍[34]。胰腺炎不僅可以通過激活炎性反應(yīng)因子以輔助癌細胞逃避免疫系統(tǒng)的清除機制[35]，還有相關(guān)報道表明慢性胰腺炎可以引發(fā)3c型糖尿病，進而提高胰腺癌患病風險[36]。國內(nèi)外大量流行病學研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與胰腺癌風險增加呈正相關(guān)，30%～40%胰腺癌患者合并有糖尿病，80%有糖耐量異常[37]。另一項Meta分析納入了中國的26項病例對照研究，共篩選出胰腺癌患者7 702例和對照人群10 186例。該研究顯示，糖尿病患者患胰腺癌的風險是健康人群的3.69倍，并且胰腺癌發(fā)生的風險與糖尿病的持續(xù)時間具有相關(guān)性[38]。此外，現(xiàn)有研究表明諸如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、幽門螺桿菌等感染可通過影響胰腺功能增加胰腺癌發(fā)生風險[39]，但國內(nèi)尚缺乏大樣本量前瞻性研究的報道，其關(guān)聯(lián)性還有待驗證。

4 中國胰腺癌的篩查與早期診斷

胰腺癌的發(fā)生時間較長，目前臨床工作者致力于開發(fā)新的胰腺癌早期篩查和診斷方法研究，但絕大多數(shù)是在有病理證實的胰腺癌患者中，觀察和評價不同診斷方法的敏感度、特異度和準確性，而真正意義上的早期診斷應(yīng)提早到在細胞學和分子生物學的水平預(yù)測胰腺癌的發(fā)生之前，因此明確胰腺癌高危人群的定義并定期隨訪是提高早期胰腺癌診斷率的關(guān)鍵。胰腺癌為罕見惡性腫瘤，一般人群終身患病風險為1.3%，因此不建議把無癥狀人群設(shè)為篩查對象，選擇胰腺癌的高危人群為篩查對象將獲得更大的收益。國外將有胰腺癌家族史和（或）患有某些遺傳綜合征（如遺傳性胰腺炎、遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌、Peutz-Jeghers綜合征、家族性乳腺癌、家族性非典型性多發(fā)性黑色素瘤等）的個體定義為高危人群進行篩查[40]。我國將胰腺癌的高危因素如不良生活方式（吸煙、肥胖、酗酒、三高飲食等）、良性疾?。砸认傺住⑻悄虿?、消化道良性疾病手術(shù)史等）等非遺傳因素，以及家族性胰腺癌、遺傳性乳腺癌、遺傳性胰腺炎、黑色素瘤綜合征等遺傳因素綜合起來制定了胰腺癌高危人群的篩查量表，以便針對不同患病風險人群制定篩查策略[41]。

目前國內(nèi)對高危人群的鑒定和篩查尚無公認的方案，雖然胰腺癌篩查手段在不斷發(fā)展，但從衛(wèi)生經(jīng)濟學的角度來講，現(xiàn)有篩查方式對疾病負擔和診療成本的降低效果并不明顯。目前，胰腺癌的篩查手段主要為影像學、腫瘤標志物和基因檢測。超聲、CT、MRI、MRCP、EUS等傳統(tǒng)影像學技術(shù)在不斷更迭。超聲因其經(jīng)濟、簡單、無創(chuàng)等特點，是早年間胰腺癌高危人群篩查的首選影像學手段，隨后，CT檢查逐漸成為廣泛應(yīng)用于胰腺癌診斷、分期、治療效果評價中使用最多的手段[42]。然而，雖然CT、MRI等影像學檢查具有重要價值，但是因價格昂貴、操作復(fù)雜，因此難以在高危人群中進行廣泛應(yīng)用。2020年我國最新綜合診療指南推薦高危人群每年進行一次增強CT、MRI、磁共振胰膽管造影（MRCP）和（或）超聲內(nèi)鏡（EUS）檢查，可以縮短可疑個體篩查時間[27]。然而，該篩查手段的成本較高，醫(yī)保所能報銷的范圍較小，需證據(jù)等級高的衛(wèi)生經(jīng)濟學研究來進行成本-效益分析。另外，由于胰腺癌病理分型不同，不同影像學技術(shù)的敏感度和特異度表現(xiàn)出較大差異，難以選擇出最合適的影像學技術(shù)應(yīng)用于實際篩查工作中，這也是限制影像學作為胰腺癌主要篩查手段的重要因素。荷蘭家族聚集性胰腺癌監(jiān)測研究的結(jié)果表明，EUS對胰腺實體病灶檢查敏感度遠遠優(yōu)于MRI/MRCP，但在囊性病變中，后者優(yōu)于前者[43]。

胰腺癌的腫瘤標志物方面，單一腫瘤標志物診斷胰腺癌，尤其是診斷早期胰腺癌的敏感度和特異度均不高[44]。CA19-9是胰腺癌的相關(guān)抗原，對晚期胰腺癌的診斷具有重要價值，但早期胰腺癌患者血清中CA19-9的水平不高，且CA19-9在某些良性病變或其他惡性腫瘤中也可能發(fā)生高表達，因此CA19-9必須與其他腫瘤標志物聯(lián)合應(yīng)用[45-46]。目前，國內(nèi)的一項Meta分析表明，CA242對胰腺癌診斷的敏感度（71.9%）和特異度（86.8%）更高[47]。相關(guān)組學研究也提及了一些潛在的胰腺癌早期診斷標志物，使用代謝組學方法研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌疾病進程中，發(fā)生了代謝重編程、對微環(huán)境中其他代謝物質(zhì)進行代謝干擾等生物過程，因此多種代謝產(chǎn)物如M2-丙酮酸激酶、異檸檬酸、肌醇有望成為胰腺癌早期診斷的標志物[48-49]。目前，針對胰腺癌腫瘤標志物的研究較多，如若將多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測，可彌補單一指標的局限性并互補各指標的優(yōu)缺點。因此，建立胰腺癌早期診斷的多種腫瘤標志物預(yù)測模型，是提高診斷效能的潛在方法。

目前較為成熟的胰腺癌基因檢測為針對K-ras基因、p53基因突變的檢測。K-ras基因的突變與胰腺癌的發(fā)生最為密切，且該基因的突變主要發(fā)生在早期階段，因此可以作為早期診斷的重要手段，但其診斷效能不盡如人意[50]。而p53基因突變的檢測對高危人群篩選的潛在價值已經(jīng)得到證實，目前主要針對其檢測方法進行改進，以提高診斷價值[51]。關(guān)于微小RNA、ctDNA、外泌體等與胰腺癌診斷的研究為胰腺癌的發(fā)病機制以及早期診斷提供了線索，但其在臨床和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用價值仍需要大樣本量的前瞻性研究進行驗證。

5 總結(jié)

目前對于胰腺癌的病因、自然進程以及預(yù)防措施仍知之甚少。吸煙是多種腫瘤的危險因素，也是目前唯一確定的胰腺癌獨立危險因素。尚無高等級的研究證據(jù)驗證諸如超重/肥胖、有家族史、糖尿病等因素，因此，現(xiàn)有危險因素研究暫不足以進行胰腺癌高危人群的精準劃分。而高危人群的篩查可以有效降低篩查成本和提高檢出效率，更適合我國國情。因此，建立適合我國人群的胰腺癌高危人群評估系統(tǒng)和在公共衛(wèi)生資源不足條件下最具衛(wèi)生經(jīng)濟效益的篩查方式是我國未來胰腺癌防控的發(fā)展方向。