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        調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞/輔助性T淋巴細(xì)胞17在自身免疫性肝炎發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制及其相關(guān)治療靶點(diǎn)

        2021-11-04 09:30:24董雯迪張海蓉張宇艷
        臨床肝膽病雜志 2021年10期
        關(guān)鍵詞:功能研究

        董雯迪, 張海蓉, 李 瑞, 張宇艷, 朱 婕

        昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科, 昆明 650032

        1 概述

        自身免疫性肝炎(AIH)是一種自身免疫異常引起的肝臟疾病,目前臨床診斷主要基于4個(gè)參數(shù),即自身抗體檢測(cè)、血清IgG水平、病毒性肝炎標(biāo)志物陰性和肝組織學(xué)檢查[1]。大部分AIH患者為慢性、隱匿起病,部分為急性發(fā)作。臨床上根據(jù)自身抗體類(lèi)型將AIH分為AIH-1型和AIH-2型兩種亞型。中重度AIH、急性表現(xiàn)、活動(dòng)性肝硬化等活動(dòng)性AIH患者,指南均建議行免疫抑制治療,若不采取相應(yīng)的措施則會(huì)進(jìn)展為肝硬化失代償期、肝衰竭甚至死亡,一般優(yōu)先選擇潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療,潑尼松(龍)治療2周后加入硫唑嘌呤[2-3]。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后大多數(shù)患者病情能得到緩解,但副作用較大。隨著AIH發(fā)病率逐年升高,部分患者表現(xiàn)出對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)答欠佳或不耐受的情況,加大了AIH的治療難度。近年來(lái)以AIH病因及發(fā)病機(jī)制為突破口探索新的治療方案逐漸成為研究熱點(diǎn)。目前普遍認(rèn)為AIH是遺傳易感性(影響因素有遺傳傾向、表觀遺傳變異、逃離自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞)、環(huán)境因素(包括病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、酒精、維生素D、腸道微生物、性別和性激素、藥物)、免疫發(fā)病機(jī)制、肝移植術(shù)后等多因素相互作用的結(jié)果[4-6]。T淋巴細(xì)胞反應(yīng)性失調(diào)在AIH的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。到目前為止,各種不同類(lèi)型的T淋巴細(xì)胞亞群已被相關(guān)研究報(bào)道。其中最具特征的兩個(gè)CD4+T淋巴細(xì)胞群是調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)和輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)17,它們可通過(guò)多種方式參與AIH的發(fā)生發(fā)展[5]。

        2 AIH中T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

        肝臟的炎癥過(guò)程是由抗原遞呈細(xì)胞(APC)如樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)和其他能夠遞呈抗原的細(xì)胞向Th0的T淋巴細(xì)胞受體(TCR)遞呈自身抗原肽(AG)引發(fā)的??乖f呈可發(fā)生在肝臟,這是肝臟免疫[7]的特點(diǎn)。APC將AG遞呈到Th0,引起促炎細(xì)胞因子IL-12、IL-6的分泌,從而誘導(dǎo)Th1、Th2和Th17細(xì)胞的發(fā)育[5,8]。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞破壞,APC、DC、自然殺傷細(xì)胞(NK)的過(guò)度激活或功能障礙,對(duì)外來(lái)抗原的免疫應(yīng)答缺陷等,都是自身免疫性肝病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[9-13]。AIH的免疫應(yīng)答可能是CD4+Th0在適當(dāng)共刺激信號(hào)出現(xiàn)的抗原遞呈過(guò)程中被激活,并根據(jù)它們所暴露的細(xì)胞因子環(huán)境成熟為不同的Th細(xì)胞群。Th0細(xì)胞在IL-12、IL-4存在的情況下分化為T(mén)h1和Th2,而在TGFβ存在的情況下可分化為T(mén)reg或Th17[14-18](圖1)。Th17的數(shù)量增加與肝纖維化程度相關(guān),同時(shí)分泌促炎細(xì)胞因子抑制Treg。Treg的數(shù)量減少導(dǎo)致自身抗原耐受性受損,進(jìn)一步加重AIH的損傷[8]。

        圖1 T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制圖

        3 Treg與AIH

        Treg有兩種主要亞型,分別是自然Treg(natural Treg,nTreg)和誘導(dǎo)性Treg(induced Treg,iTreg)。nTreg在胸腺中發(fā)育,它們構(gòu)成了5%~10%的CD4+外周血淋巴細(xì)胞。在抗原暴露和TGFβ刺激下,iTreg在炎癥環(huán)境中發(fā)育[19-21]。iTreg比胸腺來(lái)源的nTreg具有更強(qiáng)的免疫抑制作用[22]。此外,iTreg在炎癥條件下保持表型和功能的穩(wěn)定性,而nTreg在接觸促炎細(xì)胞因子時(shí)可能會(huì)失去抑制功能。nTreg可以轉(zhuǎn)化為T(mén)h1、Th2和Th17效應(yīng)細(xì)胞[23],它表面可表達(dá)CD25 (IL-2受體)、轉(zhuǎn)錄因子Foxp3(可調(diào)控Treg細(xì)胞的活性),因此Treg也被稱(chēng)為CD4+CD25+Foxp3+T淋巴細(xì)胞[24]。Treg可通過(guò)直接接觸抑制和分泌穿孔素、顆粒酶產(chǎn)生負(fù)向免疫調(diào)控的作用抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞增殖與分化[25]。已有研究[26-27]表明,AIH免疫調(diào)節(jié)的缺陷與Treg的數(shù)量、功能、穩(wěn)定性及可塑性有關(guān),因此Treg對(duì)AIH的發(fā)病機(jī)制有重要作用。

        Treg數(shù)量:AIH免疫調(diào)節(jié)的缺陷與Treg的數(shù)量減少有關(guān),而Treg數(shù)量的不足可能是由其凋亡增加導(dǎo)致的[28]。Liang等[27]采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)32例AIH患者Foxp3+Treg數(shù)量,發(fā)現(xiàn)與緩解期AIH患者和健康患者相比,處于活動(dòng)狀態(tài)的AIH患者Treg數(shù)量顯著減少,這與Chen等[24]的研究結(jié)果一致。同時(shí)Grant等[26]也發(fā)現(xiàn)在AIH患者中存在CD39(POS)Treg數(shù)量減少。AIH患者Treg數(shù)量減少和Foxp3表達(dá)水平降低(P<0.05),且Treg分化受損會(huì)導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞群異常浸潤(rùn)到肝臟中,加重急性肝損傷[29]。

        Treg功能:AIH免疫調(diào)節(jié)的缺陷與Treg的功能異常有關(guān)。AIH相關(guān)的Treg不僅出現(xiàn)細(xì)胞數(shù)量的減少,而且存在功能缺陷[27]。有研究[24]發(fā)現(xiàn)與健康組相比,AIH組患者CD127Treg和Foxp3Treg表達(dá)降低(P<0.05)。雖然有報(bào)道提出AIH患者肝臟Treg是數(shù)值上而非功能上有缺陷[30],甚至認(rèn)為數(shù)量和功能都沒(méi)有受損[31],但仍不能排除Treg功能在AIH中發(fā)揮的作用。

        Treg穩(wěn)定性及可塑性:Treg在AIH的促炎反應(yīng)中表現(xiàn)出可塑性和不穩(wěn)定性,AIH免疫調(diào)節(jié)的缺陷可能是Treg轉(zhuǎn)化為效應(yīng)細(xì)胞的速率增加所致[26]??伤苄訲reg具有Th的一些特征,如分泌Th相關(guān)的細(xì)胞因子和表達(dá)Th中特異性轉(zhuǎn)錄因子。此類(lèi)Th樣Treg不僅有較強(qiáng)抑制特異性Th反應(yīng)的能力,還可分泌促炎細(xì)胞因子。比如Th1樣Treg表現(xiàn)出抑制Th1反應(yīng)的能力,同時(shí)產(chǎn)生促炎因子IFNγ,表現(xiàn)出免疫細(xì)胞的雙重作用[32]。Treg的可塑性分化不僅增加了自身免疫性疾病免疫環(huán)境的復(fù)雜性,而且與Treg的穩(wěn)定性有關(guān)。

        綜上所述,在制訂AIH免疫治療策略時(shí),可以從Treg數(shù)量、功能、可塑性及穩(wěn)定性方面入手。增強(qiáng)Treg功能的方法,無(wú)論是通過(guò)體外擴(kuò)增并重新注入體內(nèi),還是通過(guò)增加現(xiàn)有Treg的數(shù)量或容量,都已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。Sharabi等[33]認(rèn)為可通過(guò)藥物和生物制劑來(lái)提高Treg的性能:(1)多克隆Treg治療;(2)Treg增強(qiáng)藥物:如雷帕霉素、IL-2;(3)抗原特異性Treg治療。同時(shí)Oo等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究,結(jié)果表明在AIH患者中,Treg輸注是安全的,近四分之一的Treg注入到肝臟,能抑制組織損傷效應(yīng)T淋巴細(xì)胞。因此,Treg有可能成為AIH未來(lái)的免疫治療靶點(diǎn),進(jìn)一步研究Treg有助于AIH替代治療方案的提出。

        4 Th17參與AIH發(fā)病

        Th17是一群CD4+T淋巴細(xì)胞的子集,產(chǎn)生特征細(xì)胞因子IL-17A和譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子視黃醇相關(guān)孤兒受體γt(ROR-γt),自2005年發(fā)現(xiàn)以來(lái)就受到廣泛關(guān)注[35-36]。Th17具有異質(zhì)性,在體內(nèi)Th17可能是致病性,也可能是非致病性的,這是由環(huán)境和遺傳因素決定的[37]。Th17分泌的IL-17可以誘導(dǎo)TNFα、IL-6等炎癥因子和單核細(xì)胞趨化因子2、單核細(xì)胞趨化因子1等促使炎癥細(xì)胞聚集及浸潤(rùn),誘發(fā)機(jī)體免疫炎性反應(yīng),促進(jìn)自身免疫性疾病的發(fā)生。Th17在炎癥消退過(guò)程中轉(zhuǎn)化為T(mén)reg,表現(xiàn)出一定的不穩(wěn)定性和可塑性[38-39]。

        有研究[40]發(fā)現(xiàn)在AIH患者的外周血和肝組織中,IL-17、IL-23數(shù)量增加,并且與炎癥和纖維化的嚴(yán)重程度有關(guān)。Th17對(duì)肝臟也有保護(hù)作用,它分泌的IL-22可能拮抗IL-17的促炎反應(yīng),發(fā)揮抗炎作用[41-42]。IL-17誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生的IL-6通過(guò)與TGFβ協(xié)同作用促進(jìn)Th17的增殖,形成正反饋回路。這些相互作用還可通過(guò)抑制Treg的功能來(lái)增強(qiáng)炎癥活性[40,43]。AIH與Th17信號(hào)通路異常有關(guān),阻斷Th17的信號(hào)通路和正反饋環(huán)可為AIH提供分子治療的理論依據(jù)。

        有文獻(xiàn)[44]提出Th17可能作為損傷效應(yīng)細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞參與自身免疫性肝病的發(fā)病。針對(duì)AIH研究[27]的結(jié)果表明,處于活動(dòng)狀態(tài)的AIH患者Th17數(shù)量增加。且在AIH小鼠肝臟模型中觀察到Th17數(shù)量的增加(第4周 vs 第0周,P<0.05),進(jìn)一步證實(shí)了AIH是一種Th17相關(guān)的自身免疫性疾病[30]??傊琓h17在AIH的發(fā)生發(fā)展中有重要作用,應(yīng)該深入研究其與AIH的關(guān)系。

        5 Treg/Th17比值與AIH的相關(guān)性

        有研究[45]提出AIH小鼠中Treg/Th17比值失衡,給予高纖維飲食和丁酸鈉喂養(yǎng)干預(yù)后,AIH小鼠的Treg/Th17比值明顯高于對(duì)照組。在IL-6的作用下Treg可向Th17轉(zhuǎn)化,F(xiàn)oxp3表達(dá)不充分可增強(qiáng)Th17的免疫抑制功能[46]。來(lái)自動(dòng)物模型和患者的證據(jù)[30]表明,在AIH中Treg/Th17比值下降,且Child-Pugh分級(jí)越高,Treg/Th17比值越低。Feng等[47]研究發(fā)現(xiàn),活動(dòng)期合并不良反應(yīng)患者及治療后未好轉(zhuǎn)患者Treg/Th17比值明顯低于緩解期合并不良反應(yīng)患者及治療后好轉(zhuǎn)患者。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)研究[48]結(jié)果顯示,AIH患者外周血Treg/Th17比值明顯低于健康對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),與Feng等[47]研究結(jié)果一致。Treg/Th17比值在急性AIH模型中明顯下降,在慢性AIH模型中明顯升高,對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組中Treg/Th17比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[49]。這些研究結(jié)果均提示Treg/Th17比值的失衡參與AIH發(fā)病且與其免疫狀態(tài)和病情進(jìn)展密切相關(guān),Treg/Th17比值低可能預(yù)示活動(dòng)期自身免疫性肝病患者近期預(yù)后不良。進(jìn)一步闡明AIH中Treg/Th17比值失衡的確切機(jī)制對(duì)AIH的治療及預(yù)后有重要意義。

        6 與Treg和Th17相關(guān)的其他治療靶點(diǎn)

        未來(lái)以Treg和Th17為靶點(diǎn)的免疫治療可能成為AIH替代治療的選擇,而與Treg和Th17相關(guān)的分子則可能成為額外的治療靶點(diǎn),目前已有不少報(bào)道。有研究[50]測(cè)試了肝星狀細(xì)胞刺激的Treg對(duì)小鼠AIH模型的治療效果和潛在機(jī)制,表明成熟的肝星狀細(xì)胞以劑量依賴和細(xì)胞接觸依賴的方式刺激異基因Treg的增殖,通過(guò)增強(qiáng)Treg的抑制活性來(lái)抑制效應(yīng)細(xì)胞的增殖。還有研究[48]發(fā)現(xiàn)AIH患者外周血microRNA-155 表達(dá)水平顯著上調(diào),可能通過(guò)影響Treg/Th17比值平衡促進(jìn)自身免疫性肝病的發(fā)展。microRNA-155治療可以通過(guò)調(diào)節(jié)Treg和Th17的分化來(lái)預(yù)防AIH,提示microRNA-155可能是一個(gè)有趣的治療靶點(diǎn)[51]。

        CD39是一種負(fù)責(zé)細(xì)胞外核苷酸級(jí)聯(lián)水解反應(yīng)的啟動(dòng)酶,最終產(chǎn)生免疫抑制腺苷。Grant等[26]同時(shí)研究了CD39與Treg和Th17的相互作用。首先他們證明了在AIH患者中CD39+Treg受損,CD39+Treg不能有效水解ATP和ADP,這一缺陷導(dǎo)致腺苷的產(chǎn)生減少,從而引起效應(yīng)細(xì)胞抑制IL-17的功能缺陷。而持續(xù)高水平的ATP和ADP可能有助于炎癥的持續(xù)進(jìn)展。隨后他們[44]又探討了Th17是否也存在CD39表達(dá)降低,以及這種現(xiàn)象是否與炎癥有關(guān)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)在自身免疫性肝病中,低水平的CD39和A2A腺苷受體表達(dá)可能促進(jìn)Th17的增殖,并出現(xiàn)持續(xù)炎癥反應(yīng)。上述兩項(xiàng)研究表明CD39的表達(dá)與Treg和Th17及效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的增殖有密切的關(guān)系。未來(lái)應(yīng)在更大的前瞻性研究中監(jiān)測(cè)CD39的表達(dá)及功能,為AIH免疫調(diào)節(jié)干預(yù)的臨床實(shí)施提供有力的理論依據(jù)。

        7 小結(jié)

        Treg可通過(guò)分泌抗炎因子發(fā)揮免疫抑制功能,而在AIH中表現(xiàn)為數(shù)量減少、功能缺陷及不穩(wěn)定性。Th17則是分泌促炎因子誘發(fā)機(jī)體免疫炎性反應(yīng),在AIH中數(shù)量增加。Treg與Th17都具有免疫抑制及促進(jìn)炎癥的雙重作用,可相互抑制和轉(zhuǎn)化,兩者比值失衡參與AIH的發(fā)生發(fā)展并影響預(yù)后。通過(guò)利用Treg特性,并深入研究Th17的產(chǎn)生和致病性是如何被調(diào)控的,將有助于探索更有效的AIH免疫療法。綜上所述,Treg和Th17在AIH的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用,有望成為AIH的潛在治療靶點(diǎn)。然而目前大多數(shù)研究主要集中在動(dòng)物身上,因此需要進(jìn)行更多的大樣本、多中心臨床研究來(lái)闡明Treg和Th17與AIH的聯(lián)系,這對(duì)開(kāi)發(fā)AIH新的治療方法有重要的臨床意義,從而改善AIH患者預(yù)后,提高其生存質(zhì)量。

        利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

        作者貢獻(xiàn)聲明:董雯迪負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路、綜述撰寫(xiě)并最后定稿;張海蓉負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)綜述;李瑞、張宇艷、朱婕負(fù)責(zé)修改綜述。董雯迪負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路、綜述撰寫(xiě)并最后定稿;張海蓉負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)綜述;李瑞、張宇艷、朱婕負(fù)責(zé)修改綜述。

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