邵翠萍， 徐有青

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 消化內(nèi)科， 北京 100070

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致肝臟細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積(>5%)為主要特征的一種臨床病理綜合征[1]。NAFLD是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的一種獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷[2]，隨著肥胖及其相關(guān)代謝綜合征全球化的流行趨勢(shì)，NAFLD現(xiàn)已成為歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)相對(duì)富裕地區(qū)慢性肝病的重要病因。NAFLD疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)[3]。

尿酸是內(nèi)源性和外源性嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物，血清尿酸(serum uric acid，sUA)產(chǎn)生過(guò)多或排泄減少可導(dǎo)致sUA升高，即為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。HUA可引起全身系統(tǒng)的損害，并與代謝綜合征密切相關(guān)。研究[4]顯示，sUA/肌酐(serum creatinine，Cr)比值與代謝綜合征顯著相關(guān)。本研究著眼于sUA/Cr與NAFLD發(fā)生的相關(guān)性，以期對(duì)NAFLD的診療提供進(jìn)一步的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2020年1月—2020年12月就診于本院的97例NAFLD患者(NAFLD組)。另選取同期于本院體檢的36例健康成人作為對(duì)照組。NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[2]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已確診的糖尿病、高血壓患者，慢性腎功能衰竭(腎小球?yàn)V過(guò)率<30 mL/min)、腫瘤等嚴(yán)重的急慢性病患者；(2)酒精性、病毒性、藥物性、自身免疫性、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)等明確病因所致肝臟疾病患者。

1.2 NAFLD超聲分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) (1)肝腎對(duì)比或肝腎回聲差異，肝實(shí)質(zhì)回聲明顯大于腎實(shí)質(zhì)回聲；(2)肝臟近場(chǎng)和遠(yuǎn)場(chǎng)回聲差異，近場(chǎng)回聲增強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)則衰減；(3)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)特別是靜脈內(nèi)徑變細(xì)，顯示不清；(4)肝臟各徑線(xiàn)測(cè)值存在不同程度增大；(5)彩色血流顯示肝臟中血流信號(hào)不同程度存在減少；(6)肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清晰。輕度脂肪肝：滿(mǎn)足(1)與其余任何一項(xiàng)的情況。中度脂肪肝：滿(mǎn)足(1)以及其余任何2項(xiàng)的情況。重度脂肪肝：滿(mǎn)足(1)及其余任何3項(xiàng)的情況[5]。

1.3 資料收集 收集所有研究對(duì)象的性別、年齡、空腹血糖(fasting blood sugar，F(xiàn)BS)、ALT、AST、TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、GGT、sUA、sCr、sUA/Cr，以及腹部超聲結(jié)果。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：KY2016-042-01。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 NAFLD組ALT、AST、TG、GGT、sUA、sUA/Cr水平均顯著高于健康對(duì)照組，而HDL水平則顯著低于健康對(duì)照組(P值均<0.05)(表1)。

2.2 NAFLD脂肪肝嚴(yán)重程度與各指標(biāo)相關(guān)性分析 隨著脂肪肝嚴(yán)重程度的加重，NAFLD患者ALT、AST、TC、TG、LDL、GGT水平均顯著升高(P值均<0.05)(表2)。相關(guān)性分析顯示，NAFLD的脂肪肝嚴(yán)重程度(輕中重)與ALT(r=0.291，P=0.004)、TC(r=0.272，P=0.010)、LDL(r=0.253，P=0.017)水平呈正相關(guān)。

2.3 NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素logistic回歸分析 多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、HDL水平、sUA/Cr是發(fā)生NAFLD的獨(dú)立影響因素(P值均<0.05)(表3)。

表1 NAFLD組與健康對(duì)照組臨床資料比較

表2 輕中重度NAFLD患者臨床資料比較

表3 NAFLD發(fā)生的影響因素logistic回歸分析

3 討論

NAFLD是全球最常見(jiàn)的慢性肝病之一，世界范圍內(nèi)約有25%的人罹患NAFLD[6]。近幾十年來(lái)，隨著人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，NAFLD發(fā)病率不斷上升，已成為我國(guó)第一大慢性肝病以及健康體檢肝生物化學(xué)指標(biāo)異常的最常見(jiàn)原因。目前認(rèn)為，NAFLD與代謝綜合征、胰島素抵抗、糖尿病以及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[7]。近10年間，NASH所致的肝移植率已從1.2%增加至9.7%[8]。因此，尋找高效的NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具成為目前研究的熱點(diǎn)。

尿酸主要由腺苷酸和鳥(niǎo)嘌呤分解后形成。研究[9]顯示，高尿酸血癥是高血壓病、腦卒中、動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥也是代謝綜合征的重要組分之一。尿酸在脂肪代謝中具有重要作用。即使是正常范圍內(nèi)sUA的水平升高，也與高脂血癥、動(dòng)脈硬化等具有顯著相關(guān)性[10]。Ali等[11]研究指出，高尿酸血癥是脂肪組織中促炎性細(xì)胞分泌失衡的重要介質(zhì)，sUA與TG、TC和LDL水平呈顯著正相關(guān)，與HDL呈負(fù)相關(guān)。諸多研究提示血尿酸水平與NAFLD具有顯著的相關(guān)性。Afzali等[12]研究指出，sUA與肝硬化的發(fā)展及肝酶升高具有顯著相關(guān)性。尿酸的代謝與腎臟功能密切相關(guān)，尿酸經(jīng)腎臟排出減少即會(huì)引起高尿酸血癥。Kawamoto等[13]指出，sUA/Cr水平是代謝綜合征的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。目前，國(guó)內(nèi)尚未有sUA/Cr與NAFLD相關(guān)性的研究。

本研究NAFLD組ALT、AST、TG、GGT、sUA水平均顯著高于健康對(duì)照組，HDL水平顯著低于健康對(duì)照組，F(xiàn)BS、TC、LDL、GGT及sCr水平無(wú)明顯差異。既往有Hwang等[14]以及Moon等[15]的研究已經(jīng)指出sUA與NAFLD的相關(guān)性，本研究結(jié)果同樣證實(shí)了這一結(jié)論。氧化應(yīng)激是NAFLD發(fā)生的關(guān)鍵因子[16]，sUA可能通過(guò)起到促氧化劑的作用，并與氧化劑發(fā)生反應(yīng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生自由基和氧化應(yīng)激，從而影響NAFLD的發(fā)生。Xu等[17]研究顯示，NAFLD顯著增加了高尿酸血癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并指出黃嘌呤氧化酶可能是介導(dǎo)NAFLD患者發(fā)生高尿酸血癥的重要因子。sUA通腎臟排泄，sUA的清除通常受腎功能的影響，而既往研究大都沒(méi)有考慮到腎臟的影響。sUA/Cr較sUA更能準(zhǔn)確地反映內(nèi)源性UA水平。本研究結(jié)果顯示，NAFLD組sUA/Cr水平均顯著高于健康對(duì)照組。而多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，sUA/Cr是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 Seo等[18]研究顯示，健康成人sUA/Cr升高與NAFLD具有顯著相關(guān)性，故指出sUA/Cr可作為預(yù)測(cè)NAFLD的可靠指標(biāo)。這與本研究結(jié)果一致。根據(jù)腹部超聲檢測(cè)結(jié)果，根據(jù)脂肪肝嚴(yán)重程度分為輕、中、重度3組，結(jié)果顯示，隨著NAFLD患者脂肪肝嚴(yán)重程度的加重，其ALT、AST、TC、TG、LDL、GGT水平顯著升高。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ALT、TC、LDL與NAFLD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此，雖然sUA/Cr是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尚無(wú)法通過(guò)檢測(cè)sUA/Cr水平來(lái)預(yù)測(cè)NAFLD的嚴(yán)重程度。

綜上所述，鑒于NAFLD在世界范圍內(nèi)的高發(fā)病率，亟需一種非侵入性、成本效益高的篩查工具來(lái)預(yù)測(cè)存在潛在NAFLD風(fēng)險(xiǎn)的患者。本研究結(jié)果顯示，sUA/Cr水平升高與成人罹患NAFLD有很強(qiáng)的相關(guān)性。NAFLD受試者的sUA水平和sUA/Cr均顯著升高，即使校正了混雜因素，NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)也與sUA/Cr升高有關(guān)。因此，可以通過(guò)監(jiān)測(cè)sUA/Cr水平判斷NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)，以早期采取改善生活方式乃至藥物等有效的干預(yù)措施預(yù)防NAFLD的發(fā)生，延緩NAFLD進(jìn)展并改善患者預(yù)后。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：邵翠萍負(fù)責(zé)研究數(shù)據(jù)的獲取分析，解釋過(guò)程并撰寫(xiě)文章；徐有青負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)，修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。