肖秋鳳， 費允云

1 中國醫(yī)學科學院， 北京 100730； 2 北京協(xié)和醫(yī)學院， 北京 100730； 3 北京協(xié)和醫(yī)院 風濕免疫科，風濕免疫病學教育部重點實驗室， 北京 100730

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC) 是一種慢性自身免疫性疾病。以女性為主，存在特異性抗線粒體抗體(antimitochondrial antibody,AMA)。其病理生理過程涉及對膽管上皮細胞(biliary epithelial cells,BEC)免疫耐受的喪失，進而導致膽管損傷、膽汁淤積和進行性肝纖維化。PBC最常見的癥狀為疲勞和瘙癢，同時也可伴有口眼干的表現(xiàn)[1]。如果不治療，有較高的肝硬化和相關并發(fā)癥、肝衰竭的風險[2]。

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome,SjS)是一種常見的全身性自身免疫性疾病，主要影響外分泌腺，常導致口眼干、疲勞和關節(jié)疼痛，嚴重影響患者生活質量。主要的發(fā)病機制為B淋巴細胞和T淋巴細胞對自身抗原Ro/SSA和La/SSB等的異常反應導致外分泌腺上皮的破壞[3]。SjS主要影響中年婦女，臨床特點是口眼干燥癥狀、臟器受累(可累及肺臟、腎臟、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)等)、抗Ro/SSA和抗La/SSB自身抗體的存在以及發(fā)生淋巴瘤的風險增加[3]。

PBC與SjS有許多共同特點，容易合并出現(xiàn)，可能有共同機制[4]。本文旨在討論二者的共性和個性，探究其共同的免疫紊亂機制，為開發(fā)新的治療策略提供思路。

1 PBC合并SjS的特點

PBC和SjS在女性中更常見，發(fā)病高峰均在50歲左右。這兩種疾病經(jīng)常同時發(fā)生，報道稱二者有共同的基因關聯(lián)。幾項北美和歐洲的研究報告了人類淋巴細胞抗原(human lymphocyte antigen，HLA)等位基因與PBC之間的密切聯(lián)系。特別是DRB1*08、DR3、DPB1*0301、DRB1*08-DQA1*0401DQB1*04與該病的易感性有關，而DRB1*11和DRB1*13則提供保護作用[1]。全基因組關聯(lián)研究[3]表明，SjS與HLA Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ類區(qū)域有很強的相關性，觀察到與HLA Ⅱ類分子(HLA-DR和HLA-DQ位點)存在多重關聯(lián)。

PBC可以合并其他自身免疫性疾病，一項2005年在全國范圍內對1032例PBC患者開展的流行病學調查[5]表明，1/3的PBC患者合并另一種自身免疫性疾病，最常見的是SjS、自身免疫性甲狀腺疾病、硬皮病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。關于PBC/SjS伴發(fā)的數(shù)據(jù)差異較大，PBC患者中干燥癥狀或合并SjS的發(fā)生率在3.5%～73%[6]。另一方面，在一項410例原發(fā)性SjS(pSS)患者的隊列[7]中，36例(8%)患者有肝臟受累的證據(jù)，其中27例合并PBC的SjS患者在病理表現(xiàn)、生化指標、臨床特征均較單純pSS患者的肝損傷表現(xiàn)更為隱匿。由于缺乏早期診斷治療使肝臟受損得不到及時遏制，導致合并PBC的pSS 患者確診年齡較大且病情較重。另一項研究[8]稱多達20%的pSS患者有肝損傷，部分患者合并PBC或自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)等自身免疫性肝病(autoimmune liver disease,ALD)。研究[9]報道，相比于單純pSS，合并ALD的pSS患者抗線粒體-M2 抗體和抗著絲點抗體陽性率高，IgG、IgM 水平高，C3水平低，血細胞減少。2020年的一項研究[10]顯示，合并PBC的pSS患者的ALP水平和AMA陽性率顯著高于合并AIH的pSS患者和單純伴有肝損傷的pSS患者。此外，Selmi等[11]指出，PBC可以引起IgM升高，合并PBC的pSS患者和合并AIH的pSS患者IgM水平均高于pSS患者[10]。相比于PBC，伴發(fā)SjS的PBC患者抗SSA抗體和抗SSB抗體的陽性率更高，類風濕因子滴度更高，高IgG在合并SjS的PBC組多見(83.7%)，高IgG在單純PBC組僅有3.2%，提示高IgG可能是PBC是否合并SjS的重要指標[12]。有報道[13]稱，Ro陰性的PBC中未見合并SjS的病例。因此，綜合分析患者臨床表現(xiàn)和實驗室檢查有助于診斷不同類型伴有肝損傷的pSS患者，進而選擇相應治療方案。

2 PBC與SjS的臨床特征

PBC是一種慢性淤膽性肝病，其特征是肝內小膽管破壞，最終導致肝纖維化和肝硬化。疲勞是最常見的癥狀，發(fā)生率約80%。其次是瘙癢，影響20%～70%的患者，瘙癢的嚴重程度從輕度到重度不等，早發(fā)性瘙癢的PBC患者相較晚發(fā)的患者預后更差。PBC的疲勞和瘙癢與抑郁、睡眠不足、工作效率降低、生活質量下降和死亡率增加有關[14]。

SjS的特點是自身免疫性外分泌病，主要針對唾液腺和淚腺，干燥癥和疲勞感是患者主要的不適癥狀，pSS中65%～70%的患者出現(xiàn)疲勞[15]。瘙癢可能是SjS患者的主要癥狀，2項關于pSS的研究[16-17]顯示瘙癢發(fā)生率分別為42%和53%，瘙癢癥狀影響患者的生活質量。有趣的是，PBC的疲勞和瘙癢往往在整個病程中波動，與疾病活動或疾病階段無必然聯(lián)系[14]。同樣，SjS的疲勞癥狀也與疾病系統(tǒng)性活動無關[18]。

綜上所述，二者的相似點在于均為自身免疫性上皮細胞炎癥，同時有相似的疲勞和瘙癢癥狀，但PBC/SjS相比于單純PBC或SjS，臨床表現(xiàn)也有所不同。據(jù)報道[10]，合并PBC的pSS患者的瘙癢癥狀顯著嚴重于合并AIH的pSS患者和單純伴有肝損傷的pSS患者。因此皮膚瘙癢作為PBC常見臨床表現(xiàn)可為臨床判斷SjS是否合并PBC 提供線索。相比于PBC患者，合并SjS的PBC患者的年齡更大[19]，口干、眼干癥狀更常見，肺間質病變更多見，肝功能Child-Pugh 評分更低，肝硬化更少見[12]。Uddenfeldt等[20]也報道，合并SjS的PBC肝臟病理多在早期階段(肝組織學Ⅰ～Ⅱ期)。但這并不意味著合并SjS的PBC更輕，而是SjS相關的臨床癥狀會讓PBC患者更早就醫(yī)、更早確診。PBC合并肝外自身免疫性疾病對于患者預后的影響尚存在爭議。有報道[21]表明，合并SjS的PBC患者的終末事件(終末期肝病、肝癌)發(fā)生率與單純PBC患者大致相同，合并SjS不影響PBC的生存年限。但合并SjS的PBC患者較單純PBC患者發(fā)生間質性肺疾病和自發(fā)性細菌性腹膜炎的風險更高[22]，這是否會成為影響患者長期預后的決定性因素，尚需進一步觀察。最近的一項研究[9]報道，相比于單純pSS，合并ALD的pSS患者病程較短、肝臟相關血清學指標(如ALT、AST、GGT、ALP、TBil、DBil、IBil) 水平升高，肝硬化的比例增加，死亡事件明顯增多，預后更差，需要臨床重視并加強對癥治療。

3 PBC與SjS的血清學特點

PBC的診斷需要滿足以下2項或3項：(1)膽汁淤積酶的持續(xù)升高；(2)AMA陽性；(3)典型的肝組織學表現(xiàn)。在ALP持續(xù)升高的受試者中，AMA可用于建立PBC的臨床診斷。AMA在PBC中有很強的特異性，但其滴度與疾病進展或患者的臨床病程無關， 90%～95%的PBC患者AMA陽性，而在非PBC人群中AMA的陽性率低于1%[23-24]。國外一項2006年—2015年隊列研究[25]顯示，無PBC證據(jù)的AMA陽性人群在6年隨訪內很少發(fā)生PBC，其發(fā)生率約為高危受試者的10%，AMA陽性可能代表一種短暫的血清學自身免疫現(xiàn)象。然而，我國2019年的一項研究[26]顯示，在ALP水平正常、AMA陽性的人群中，約80%出現(xiàn)了PBC的組織學損害特征，這表明ALP水平不能完全反映PBC組織學特征和膽汁淤積程度，在ALP水平正常但AMA陽性的人群中存在未診斷的PBC患者。另一方面，5%～10%的PBC患者缺乏AMA，在AMA陰性患者中尋找替代標志物是一個挑戰(zhàn)[27]。PBC的自身抗體譜包括抗核抗體，其陽性率高達50%[28]。最近Reig等[29]發(fā)現(xiàn)抗己糖激酶1和海帶樣蛋白12自身抗體存在于40%的血清陰性患者中，并在整個病程中保持穩(wěn)定，可用于輔助診斷PBC；另外與抗SP100抗體相似，抗己糖激酶1抗體與不良預后有關。其余可疑的AMA陰性PBC和AIH/PBC重疊非典型病例，需要進行組織學檢查。

抗SSA抗體(通常與抗SSB抗體同時)存在于2/3的SjS患者中，大約一半的患者存在類風濕因子。在抗SSA抗體陰性的情況下，通常推薦小涎腺活檢來進行診斷[30]。SjS表現(xiàn)為不同程度的亞臨床肝病，5%有無癥狀肝酶升高，間接免疫熒光法AMA陽性率為6.6%，ELISA和重組抗原AMA陽性率為27%。幾乎所有這些AMA陽性的SjS病例都有類似PBC的組織學表現(xiàn)但無纖維化的跡象[31]。一項研究[32]報告使用免疫印跡技術在26%的AMA陽性和37.5%AMA陰性的PBC患者中檢測到抗SSA，而在4.7%的AMA陽性和0%的AMA陰性的PBC患者中檢測到抗SSB；相反，其他研究[13]報告了38%的PBC患者使用ELISA檢測到抗SSB。有趣的是，抗52 kDa Ro似乎是PBC中SjS的特異性抗體。Granito等[33]的研究還表明，相比于血清膽紅素和IgM水平高但抗SSA陰性的PBC，抗SSA陽性的PBC組織學損害更明顯，疾病更晚期?？怪z?？贵w(anti-centromere antibody,ACA)是局限性皮膚系統(tǒng)性硬化癥和PBC的主要自身抗體，但也可在部分SjS患者血清中檢測到。最近的一項研究[34]發(fā)現(xiàn)，SjS患者的唾液腺中，除了抗SSA/SSB抗體外還可檢測到ACA。ACA在PBC、SjS和系統(tǒng)性硬化患者中的特異性無明顯差異[35]。

4 PBC與SjS的免疫學發(fā)病機制

4.1 細胞凋亡 目前解釋SjS和PBC發(fā)病機制的理論稱為“自身免疫性上皮細胞炎癥”，根據(jù)這一理論，上皮細胞作為非典型的抗原遞呈細胞，是自身免疫反應的重要參與者，而不僅僅是受免疫細胞影響的“無辜旁觀者”[3]。在PBC和SjS的發(fā)病機制中，上皮細胞凋亡均是重要一環(huán)。

在SjS中，唾液腺上皮細胞(salivary gland epithelial cells,SGEC)的凋亡被認為是一種潛在的致病機制，與分泌腺功能受損有關。SjS患者的SGEC中，觀察到在細胞質中Ro/SSA和La/SSB自身抗原移位到細胞膜上，表明SGEC存在內源性免疫激活。在小鼠中，沉默IκB-ζ或STAT3基因促進淚腺上皮細胞凋亡，誘導淋巴細胞激活，最終導致淚腺SjS樣炎性病變，并可通過caspase抑制劑阻斷凋亡來逆轉[38]。溶酶體相關膜蛋白3(lysosome-associated membrane protein 3,LAMP3) 是一種干擾素誘導蛋白，最新研究[39]報道，LAMP3在SjS患者SGEC中異位表達，LAMP3過表達可促進SGEC凋亡和自身抗原釋放, 導致小鼠唾液流量明顯減少，直接參與了小鼠SjS樣表型的形成。C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白3 (C1q/tumour necrosis factor-related protein 3,CTRP3) 是一種多功能脂肪因子, 最近的一項研究[40]發(fā)現(xiàn)，唾液腺是CTRP3合成和分泌的新來源，CTRP3促進TNFα誘導的唾液腺細胞凋亡。SGEC的凋亡導致包括hy1-RNA在內的SjS自身抗體重新分布到凋亡小泡中，這些顆粒攜帶自身抗原和佐劑核酸到漿樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cell, pDC)，浸潤在pSS的唾液腺局部。pDC在核酸的刺激下通過Toll樣受體(TLR)7和TLR9成熟并產(chǎn)生促炎細胞因子，從而激活自身反應性T淋巴細胞和B淋巴細胞[41]。

4.2 免疫細胞

4.2.1 T淋巴細胞 T淋巴細胞活化可誘導炎性細胞浸潤、B淋巴細胞活化、組織損傷和代謝改變，在PBC和SjS的發(fā)病中均起著關鍵作用。首先，在PBC和SjS的靶器官中均可見T淋巴細胞顯著浸潤。PBC患者中，門靜脈內抗原特異性CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞浸潤于匯管束周圍[42-43]，具有效應記憶表型的CD8+T淋巴細胞亞群抵抗凋亡，識別線粒體復合體的硫辛基結構域內的抗原序列，從而靶向膽道損傷。在SjS患者唾液腺中，75%以上的浸潤細胞是CD4+T淋巴細胞[44]。SjS中CD8+T淋巴細胞具有獨特的表型和潛在的致病作用。

其次，T淋巴細胞多個亞群共同參與PBC和SjS的發(fā)病。在PBC和SS患者血清中均檢測到輔助性T淋巴細胞(Th)1分化所必需的IFNγ水平升高[45]。在PBC中，IL-12/IL-23介導的Th1/Th17信號通路參與PBC發(fā)病并與疾病嚴重程度相關[46]。SjS唾液腺中富含Th1相關轉錄因子T-bet，唾液中IL-1β、IL-6、TNFα和IFNγ水平升高[47]。此外，Th2衍生細胞因子(如IL-10)的增加與SjS疾病活動性呈正相關。最近的一項研究[48]顯示，PBC和pSS患者的調節(jié)性T淋巴細胞(Treg)均對低劑量的IL-12刺激敏感，10 ng/mL IL-12能誘導IFNγ的表達，而原發(fā)性硬化性膽管炎和健康對照的Treg需要較高濃度的IL-12才能獲得Th1型表型。由此可見，PBC和pSS Treg對低劑量IL-12刺激的敏感性增加，IL-12-IL-12Rβ2-STAT4通路在PBC和pSS的發(fā)病機制及潛在治療上有重要意義。

Th17和濾泡輔助T淋巴細胞(T follicular helper,Tfh)也參與了這兩種疾病的發(fā)病過程。PBC肝組織Th17浸潤，Th17為主的細胞因子譜(IL-23p40、IL-23p19、IL-6、IL-17和TGFβ)與晚期纖維化相關[1]。同樣地，中到高度疾病活動期SjS患者外周血中Th17增加，同時IL-17水平在唾液腺導管周圍富含CD4+T淋巴細胞的區(qū)域升高[49-50]。在PBC中，肝臟富含Tfh細胞[1]，在外周血中Tfh的比例也顯著高于健康對照，Tfh相關細胞因子IL-21在PBC患者的血清中升高。Tfh與PBC的疾病嚴重程度呈正相關，并隨著熊去氧膽酸(UDCA)治療有效Tfh在外周血的比例降低。類似地，SjS患者外周血和唾液腺中的Tfh增多，其水平與疾病活動指數(shù)呈正相關[51-53]。

4.2.2 B淋巴細胞 SjS中血清自身抗體的存在、高丙種球蛋白血癥、游離輕鏈水平的增加和B淋巴細胞淋巴瘤風險的增加等證據(jù)表明，B淋巴細胞在pSS的發(fā)病機制中處于重要地位。同樣，B淋巴細胞通過產(chǎn)生自身抗體、分泌細胞因子和抑制免疫調節(jié)在PBC發(fā)病中發(fā)揮一定的作用。

首先，B淋巴細胞亞群在PBC患者和SjS患者中發(fā)生了相似的改變，包括循環(huán)中CD19+B淋巴細胞增多，記憶B淋巴細胞減少[54-55]。在PBC患者中，CD19+B淋巴細胞與包括ALP水平在內的疾病活動性呈正相關，同時CD19+B淋巴細胞和活化CD25+B淋巴細胞的增加與疾病分期相關[56-57]。此外，PBC患者CD24hiCD38hiB淋巴細胞數(shù)量增加，且與膽汁淤積程度相關[58]。pSS患者典型的變化是循環(huán)中CD27+記憶B淋巴細胞數(shù)量減少，唾液腺中記憶B淋巴細胞數(shù)量增加，提示這個亞群從循環(huán)中遷移并聚集在靶器官內[55]。

其次，B淋巴細胞刺激因子(B cell activation factor, BAFF)水平在PBC和SjS中都升高。BAFF是B淋巴細胞的關鍵細胞因子，能促進B淋巴細胞的成熟、增殖和存活，通常由單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞產(chǎn)生。在PBC中，BAFF與膽汁淤積酶水平、膽紅素、AMA滴度和疾病分期有顯著的相關性[59]；在SjS中， BAFF水平與抗SSA/Ro、抗SSB/La抗體、類風濕因子水平和疾病活動性相關[60]。此外，BAFF水平在唾液腺中升高，與唾液腺中克隆性B淋巴細胞增殖相關，并且參與了pSS患者淋巴瘤的發(fā)生[61-62]。

在PBC和SjS中，B淋巴細胞均異常激活，分泌相關細胞因子和自身抗體。T淋巴細胞表達CD40配體可與B淋巴細胞表面的CD40相互作用，促進B淋巴細胞的活化和分化。在PBC中，CD40L啟動子的甲基化減少，導致CD4 T淋巴細胞上CD40L表達增加，血清IgM水平顯著升高。PBC患者的體外CD19+B淋巴細胞產(chǎn)生的炎性細胞因子IL-6和TNFα比健康對照的CD19+細胞高[57]。SjS中，在遺傳和表觀遺傳失調的情況下發(fā)生的環(huán)境觸發(fā)因素會導致特定的B淋巴細胞亞群的激活。位于人脾邊緣區(qū)的一群B輔助中性粒細胞通過產(chǎn)生BAFF、APRIL(增殖誘導配體)和IL-21促進B淋巴細胞的活化、分化和抗體的產(chǎn)生[63-64]。血液中漿母細胞和唾液腺中漿細胞數(shù)量的增加并與血清IgG水平、疾病活動性和自身抗體陽性呈正相關[65]。最近的一項研究[66]顯示，pSS患者B淋巴細胞高表達上皮基質相互作用蛋白1(EPSTI1)，通過促進p65磷酸化和IκBα的降解從而激活NF-κB信號通路，促進了TLR9信號的激活，參與了B淋巴細胞的異常激活，EPSTI1可能參與了pSS的發(fā)病過程，是pSS潛在的治療靶點。

4.3 性別差異、環(huán)境因素 PBC與SjS均好發(fā)于女性，PBC男女比例約為1.4∶10, SjS男女比例約為1∶9，遺傳易感性和環(huán)境誘因之間的復雜相互作用共同參與了PBC和SjS的發(fā)生。研究[41]顯示，雄激素能保護上皮細胞免于凋亡和自身抗原的重新分布，并阻止pDC的TLR-9上調,維持免疫耐受。同時，研究者推測一些環(huán)境危險因素可能是女性特有的，或是女性天生容易受到某些風險因素的影響。PBC病例在美國的有毒廢物處置區(qū)和英國的低收入地區(qū)(與增加的污染、吸煙和毒素暴露相關)顯示了地理聚集性，這說明環(huán)境毒素發(fā)揮了作用[1]。此外，PBC的流行病學風險包括吸煙、妊娠期膽汁淤積史和反復尿路感染[67]。同樣的，感染也是SjS的一個重要危險因素(可能包括皰疹病毒科的成員、EBV、HCV等)，吸煙也是危險因素之一，但尚不能確定是唯一的環(huán)境因素[68]。通過確定主要風險因素，有可能最大限度地減少暴露，從而有望降低發(fā)病率或減輕疾病嚴重程度。

5 PBC合并SjS的治療建議

美國肝病學會已經(jīng)發(fā)布了針對伴有干燥癥狀的PBC患者的實踐指南。唾液替代品可以用來治療口干和吞咽困難。對于眼干癥狀，推薦使用人工淚液，難治性患者使用毛果蕓香堿或西維米林。環(huán)孢素A和西羅莫司的新配方乳劑生物利用度高，治療干眼效果更佳[69]。研究[70]報道，糖皮質激素和/或免疫抑制劑可以改善合并SjS或IgG升高的PBC的生化指標。對有肝損傷的pSS患者推薦使用糖皮質激素等免疫抑制劑治療，大部分合并ALD的pSS患者經(jīng)糖皮質激素和免疫抑制劑治療后病情好轉，隨訪期間激素劑量逐漸下降[9,71]。

PBC和SjS的疲勞和瘙癢癥狀會嚴重損害患者的生活質量，首先應排除其他潛在的疲勞原因，如甲狀腺功能減退、貧血和抑郁等。在PBC患者中，除了體力活動，莫達非尼可以在一定程度上改善疲勞，但頻繁的副作用限制了其在臨床上的使用[72]。對UDCA無應答的PBC患者中，苯扎貝特能改善部分患者的肝生化指標和纖維化指標，并且對疲勞和瘙癢癥狀有緩解作用[73]。另一方面，F(xiàn)ukuo等[74]首次報告了一例肝功能異常的SjS患者，使用苯扎貝特后其ALP和GGT顯著降低。苯扎貝特作為一種過氧化物酶體增殖物激活受體配體具有雙重作用，作用于脂質代謝和肝膽酶，已經(jīng)作為PBC的二線治療藥物。基于過氧化物酶體增殖物激活受體γ對NOD小鼠SjS影響的數(shù)據(jù)，推測苯扎貝特對于PBC合并SjS患者具有潛在應用前景。

B淋巴細胞靶向療法，如抗CD20(利妥昔單抗)在PBC和SjS中都顯示出潛在的療效。一項對UDCA應答不佳的PBC的研究[75]顯示，利妥昔單抗可以顯著降低AMA滴度。在幾個開放性試驗中觀察到利妥昔單抗可以改善PBC患者的生化指標，一項研究[75]發(fā)現(xiàn)ALP持續(xù)下降長達36周，另一項研究[76]發(fā)現(xiàn)在6個月時ALP中位數(shù)下降了16%。但2019年的一項Ⅱ期隨機對照臨床試驗[77]顯示，利妥昔單抗對PBC疲勞癥狀無改善作用。最近的一項系統(tǒng)綜述報告[78]稱，在利妥昔單抗治療SjS的試驗中，3/5的研究未能達到其主要終點，且輸液反應的發(fā)生率明顯高于對照。盡管如此，利妥昔單抗仍是SjS患者的一種可能的治療選擇。Belimumab是一種抗BAFF單克隆抗體，在伴有腮腺腫脹的pSS中顯示出積極療效[79]，但在PBC中缺乏數(shù)據(jù)。針對SjS患者B淋巴細胞過度增殖的新型藥物,包括小分子抑制劑、抗IL-7治療，小劑量人重組IL-2治療、抗B淋巴細胞活化因子/IL-17A等正處于臨床試驗中。

6 結論與展望

PBC和SjS經(jīng)常合并出現(xiàn)，二者具有一些共同的臨床癥狀，血清學表現(xiàn)也有所交叉，更重要的是二者有部分相似的免疫失調機制，現(xiàn)在越來越多的數(shù)據(jù)支持PBC和SjS都是自身免疫介導的上皮細胞炎癥。但關于二者具體的發(fā)病機制和相互作用尚未完全明確，臨床上仍有需求尚未得到滿足，包括診斷、針對性治療，以及提供可能解決這兩種疾病的共同治療的可能性。進一步探究PBC和SjS的共同發(fā)病機制可以為探索新的治療方法提供理論基礎。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：肖秋鳳負責搜集整理文獻，撰寫文章；費允云對文章的知識性內容作批評性審閱，參與撰寫文章。