譚曉剛 張 毅

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科，北京 100053)

盡管目前治療方法日益更新，在世界范圍內(nèi)肺癌的發(fā)病率和病死率依然居全部惡性腫瘤的首位[1]。肺癌的治療目前正在進(jìn)入一個(gè)精準(zhǔn)化、個(gè)體化的時(shí)代。可手術(shù)切除非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的圍手術(shù)期治療包括輔助化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)和新輔助化療，兩種治療方法都可使原發(fā)腫瘤縮小，消除微轉(zhuǎn)移灶，從而提高完全切除率。然而，以細(xì)胞毒藥物為基礎(chǔ)的化療方案在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，自身的健康細(xì)胞也被大批的毒殺。對比術(shù)后輔助化療，術(shù)前新輔助化療僅僅將患者術(shù)后5年總生存率提高了5%左右[2-4]，相比化療帶來的不良反應(yīng)，其帶來的獲益并不令人滿意。近年來，免疫治療在晚期NSCLC肺癌治療中顯示出比化療更好的療效和更低的毒性。在一項(xiàng)可切除NSCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，患者采用新輔助免疫治療后的主要病理緩解率(major pathological response，MPR)高達(dá)45%，這是既往相關(guān)報(bào)道[5]采用新輔助化療后MPR的2倍。越來越多的研究者[6-9]開始關(guān)注免疫治療是否用于可切除NSCLC中的新輔助治療。本文綜述國內(nèi)外最新NSCLC新輔助免疫治療的研究，探討NSCLC術(shù)前新輔助治療的優(yōu)勢、獲益人群及手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，評估術(shù)前新輔助治療能否為患者帶來真正獲益，探索新輔助治療的未來治療前景。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)作用機(jī)制及優(yōu)勢

免疫檢查點(diǎn)的作用是阻止體內(nèi)T細(xì)胞過度激活對正常健康組織造成的損傷。腫瘤細(xì)胞利用這一特性，通過過度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子而實(shí)現(xiàn)免疫抑制，逃脫人體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視與殺傷，進(jìn)而促進(jìn)其自身生長。ICI的治療機(jī)制是阻止免疫檢查點(diǎn)分子和配體的結(jié)合，強(qiáng)化免疫細(xì)胞活性，打破免疫耐受，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫清除，從而抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[10]。事實(shí)上，早期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)前有完整的免疫系統(tǒng)，但已經(jīng)形成免疫抑制的微環(huán)境。有研究[11]報(bào)道通過對32例Ⅰ期肺腺癌患者的手術(shù)后正常肺組織、外周血和腫瘤組織單細(xì)胞測序，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞數(shù)量下降，效應(yīng)T細(xì)胞比例降低，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例上升。這為早期腫瘤的新輔助免疫治療提供了證據(jù)支持。

術(shù)前新輔助免疫治療產(chǎn)生的抗腫瘤效應(yīng)不僅可以讓腫瘤縮小而且在手術(shù)淋巴結(jié)清掃前最大化激活機(jī)體的抗腫瘤效應(yīng)。當(dāng)主病灶切除后，活化T細(xì)胞依然能憑“記憶”定點(diǎn)消除潛在的轉(zhuǎn)移病變，提高治愈率[12]。

2 可切除NSCLC新輔助免疫治療現(xiàn)狀

2.1 單藥免疫治療

Checkmate159研究[6，13]是最早針對NSCLC的新輔助免疫治療的探索。21例可切除的Ⅰ～ⅡA期NSCLC患者，行納武利尤單抗新輔助治療(3 mg/kg，2周1次)，僅1例患者因?yàn)槊庖咧委熛嚓P(guān)性肺炎導(dǎo)致術(shù)前兩次的新輔助治療未能完成，但仍順利施行根治性手術(shù)。術(shù)后患者的MPR高達(dá)45%(9/20)，病理完全緩解率(completed pathological response，pCR)為15%[5，14]；術(shù)后患者18個(gè)月無復(fù)發(fā)存活率(relapse free survival，RFS)達(dá)到了73%。2019年，研究者[15]又發(fā)布了隨訪34.6個(gè)月的結(jié)果，前期報(bào)道的施行手術(shù)的20例患者中，有75%(15/20)患者疾病未復(fù)發(fā)且仍存活。24個(gè)月的RFS約為69%，僅發(fā)生1例長期免疫相關(guān)不良事件(皮膚，3級)。成熟的RFS數(shù)據(jù)令人鼓舞，而長期不良事件數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑新輔助治療對可切除NSCLC的安全性和可行性。

阿特珠單抗新輔助治療臨床IB～ⅢA或選擇性ⅢB期可切除NSCLC的Ⅱ期LCMC3臨床研究[7, 16]中，最終90例患者接受手術(shù)治療。術(shù)后患者M(jìn)PR為18%，pCR為5%，客觀緩解率(objective release ratio，ORR )為7%。29例患者出現(xiàn)3～4級不良事件(6例與治療相關(guān))，1例患者因?yàn)?級肺炎而延遲了手術(shù)時(shí)間。

國產(chǎn)信迪利單抗開展了一項(xiàng)ⅠB期臨床試驗(yàn)[17]，其中40例ⅠB～ⅢA期NSCLC患者接受信迪利單抗兩周期治療。37例患者在新輔助治療4周后進(jìn)行了根治性切除,MPR和pCR分別達(dá)到了40.5%和16.2%。2例患者出現(xiàn)新輔助治療相關(guān)肺炎(3級、5級各1例)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，2例手術(shù)延遲。

帕博利珠單抗入組15例Ⅰ期～Ⅱ期NSCLC患者的臨床研究[18]中，10例患者接受2個(gè)周期的帕博利珠單抗治療，4例患者術(shù)后病理達(dá)到MPR。從免疫治療結(jié)束至接受手術(shù)治療的時(shí)間為30～45 d。2例因免疫治療不良反應(yīng)導(dǎo)致手術(shù)延遲,并有3例發(fā)生3級以上治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

2.2 新輔助免疫檢查點(diǎn)單藥治療聯(lián)合化療

NADIM研究[8]為新輔助化療聯(lián)合免疫治療在可切除ⅢA期NSCLC的探索，結(jié)果顯示，化療聯(lián)合納武利尤單抗療效良好。46例患者在手術(shù)前接受了3個(gè)周期的納武利尤單抗聯(lián)合紫杉醇和/或卡鉑的免疫單藥聯(lián)合化療，術(shù)后行納武利尤單抗單藥輔助治療，均為完全切除，未發(fā)現(xiàn)延遲手術(shù)情況。術(shù)后患者的MPR高達(dá)86.4%，pCR高達(dá)71.4%，ORR為77.5%，僅有1例患者出現(xiàn)4級不良反應(yīng)。降期率為92.7%(38/41)。實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)的影像學(xué)評估顯示部分緩解率(partial response，PR)為71%，完全緩解率(complete response，CR)為7%。這項(xiàng)研究的重要性在于無論是參考新輔助治療前后放射學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)還是術(shù)后病理學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)，對新輔助化療加免疫療法的反應(yīng)率都很高。

另一項(xiàng)NCT02716038研究[19]為新輔助化療聯(lián)合免疫治療在可切除ⅠB～ⅢA期 NSCLC的探討。14例NSCLC患者均在手術(shù)前進(jìn)行4個(gè)周期阿替利珠單抗、紫杉醇和卡鉑的聯(lián)合治療。其中11例患者最終實(shí)施手術(shù)治療，術(shù)后患者pCR為21%，MPR為50%，ORR為57%。期間4例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，1例患者出現(xiàn)了與免疫治療無關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥并導(dǎo)致死亡。該研究的數(shù)據(jù)顯示，雖然新輔助免疫治療聯(lián)合化療病理緩解率優(yōu)于免疫單藥模式，但新輔助免疫治療聯(lián)合化療帶來的不良反應(yīng)不能忽視。

2.3 新輔助免疫檢查點(diǎn)雙藥聯(lián)合

NEOSTAR研究[9,20-21]評估了伊匹單抗聯(lián)合納武利尤單抗對比納武利尤單抗單藥對可手術(shù)切除Ⅰ～ⅡA期NSCLC患者的療效對比。44例Ⅰ～ⅡA期NSCLC患者隨機(jī)分為兩組。A組患者術(shù)前給予納武利尤單抗(3 mg/kg)3個(gè)周期，B組患者接受納武利尤單抗(3mg/kg)3個(gè)周期聯(lián)合伊匹單抗僅第1周期(1mg/kg)，A組患者術(shù)后MPR為17%，pCR為9%，ORR為22%；B組患者術(shù)后MPR為33%，pCR為29%，ORR為19%。雙藥MPR優(yōu)于單藥;在達(dá)到MPR的患者中影像學(xué)RECIST評估PR加CR的比例為60%。實(shí)施新輔助治療的兩組患者中，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)及高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)未能行手術(shù)治療的有5例。A組和B組患者治療相關(guān)的3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13%和5%?；颊咄瓿尚螺o助免疫治療后行手術(shù)切除的時(shí)間間隔中位數(shù)為31 d。其中22%(8例)的患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致手術(shù)延期超過42 d。該研究顯示雙藥聯(lián)合免疫治療在治療有效性上更優(yōu)，但其導(dǎo)致的不良反應(yīng)可能會使手術(shù)延期。

目前已報(bào)道[6-9,17]的臨床研究結(jié)果在有效性及安全性上大多支持可切除NSCLC外科術(shù)前的新輔助免疫治療(表1)，但由于入組樣本量較少，有待大樣本三期臨床研究的進(jìn)一步證實(shí)。全球范圍內(nèi)正在開展的三期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃入組患者均超過300例，包括KEYNOTE-671、AEGEAN、IMpower030等研究(表2)，將更深入探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用于新輔助免疫治療[22]。

表1 五項(xiàng)早期新輔助免疫研究結(jié)果Tabl.1 Results of five early neoadjuvant immune studies

表2 正在進(jìn)行的可切除非小細(xì)胞肺癌新輔助免疫治療Ⅲ期臨床試驗(yàn)

續(xù)表2

3 新輔助免疫治療面臨的挑戰(zhàn)

3.1 新輔助免疫治療獲益人群的探索

新輔助免疫治療的主要目的是誘導(dǎo)和激活機(jī)體免疫系統(tǒng)抗腫瘤免疫并維持免疫記憶，消除潛在轉(zhuǎn)移灶，延長患者生存。這與傳統(tǒng)新輔助化放療力求殺死腫瘤細(xì)胞，縮小腫瘤病灶，以達(dá)到完全切除的目的不同。新輔助免疫治療研究也探討了腫瘤微環(huán)境、機(jī)體免疫狀態(tài)能否成為潛在的免疫治療的標(biāo)志物[23]。NADIM研究中免疫聯(lián)合化療后T細(xì)胞受體(T-cell receptor,TCR)的高頻克隆增加(高于43.9%)與MPR和更長的無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)相關(guān)。探索了TCR是否可以作為免疫治療的標(biāo)志物。LCMC3研究中新輔助免疫治療后，獲得MPR的患者出現(xiàn)了單核細(xì)胞亞群的減少以及NK細(xì)胞和粒細(xì)胞亞群的擴(kuò)增[24]。Checkmate159研究[25]顯示,接受新輔助免疫治療后，即使在病灶切除后，患者外周血中的腫瘤特異性T細(xì)胞數(shù)量依然增長并長期維持，表明腫瘤特異性T細(xì)胞可作為預(yù)測治療應(yīng)答和長期監(jiān)測的潛在生物標(biāo)志物。

免疫治療中，攜帶有表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合等癌驅(qū)動基因的患者，較EGFR野生型和無ALK融合突變的NSCLC患者程序性死亡受體配體-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)表達(dá)水平顯著更低，造成免疫治療的效果不佳[26-27]。LCMC3研究中8例驅(qū)動基因陽性(1例ALK融合，7例EGFR突變)的患者中MPR為37.8%，攜帶癌驅(qū)動基因的患者免疫治療效果與晚期新輔助免疫治療的報(bào)道差別較大。因此，尋找適合新輔助免疫治療的獲益人群，術(shù)前精準(zhǔn)治療仍是非常有必要的。

由于免疫治療發(fā)揮臨床療效持續(xù)的時(shí)間較長，應(yīng)答模式也較多，具有復(fù)雜性，所以要實(shí)現(xiàn)肺癌免疫治療的精準(zhǔn)化，僅憑一個(gè)或兩個(gè)指標(biāo)不足以準(zhǔn)確預(yù)測免疫治療的效果[28]。這就不僅要篩選更具有臨床指導(dǎo)意義的免疫治療標(biāo)志物，也要同時(shí)聯(lián)合檢測多種標(biāo)志物綜合評估，可更精準(zhǔn)地篩選新輔助免疫治療獲益人群。

3.2 新輔助治療療效的評估及手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

2014年有研究者[29]首次在歐洲腫瘤內(nèi)科年會上提出了實(shí)體腫瘤免疫相關(guān)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以及修改版免疫相關(guān)緩解標(biāo)準(zhǔn),在一定程度上可以指導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床應(yīng)用，但對于免疫治療導(dǎo)致的假性進(jìn)展及超進(jìn)展的判定卻并不完善。在CheckMate159研究[6]中，1例患者術(shù)前影像學(xué)評估顯示腫瘤縮小35%，術(shù)后原發(fā)病灶病理學(xué)緩解達(dá)到100%；另1例患者經(jīng)過免疫治療，術(shù)后病理學(xué)評估原發(fā)病灶退縮達(dá)90%，而影像學(xué)評估原發(fā)病灶較前增大，以上兩例是典型的免疫治療導(dǎo)致假性進(jìn)展。在LCMC3研究[7]中也存在術(shù)后病理緩解和影像學(xué)緩解不一致的現(xiàn)象：最終施行手術(shù)的45例NSCLC患者中，只有3例患者術(shù)前影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)評估達(dá)到部分和完全緩解，卻有10例患者術(shù)后病理學(xué)評估達(dá)到MPR。假性進(jìn)展的患者仍可從后續(xù)的免疫治療中獲益達(dá)到病理緩解[30]。超進(jìn)展[31-32]患者卻不適合再行免疫治療。如果不能有效鑒別超進(jìn)展與假性進(jìn)展，會導(dǎo)致已進(jìn)行新輔助免疫治療的患者手術(shù)延遲，甚至錯(cuò)過了手術(shù)時(shí)機(jī)。因此制定更加準(zhǔn)確的實(shí)體腫瘤免疫相關(guān)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以防止手術(shù)延遲具有重要意義。

新輔助免疫治療過程中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或疾病進(jìn)展是患者需面臨的風(fēng)險(xiǎn)。在上述的隨機(jī)對照試驗(yàn)[6-9，20]中，研究者術(shù)前大多給予患者2～4周期的新輔助免疫治療，所有的研究術(shù)前治療療程全都沒有超過4個(gè)周期，只有很少一部分患者由于潛在的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)或免疫治療不良反應(yīng)導(dǎo)致手術(shù)延遲，極少數(shù)患者因此無法施行手術(shù)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)[20]顯示，其術(shù)前新輔助免疫治療的治療中位時(shí)間與術(shù)前靶向新輔助治療及術(shù)前新輔助化療的中位時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這就給醫(yī)務(wù)工作者在新輔助免疫治療的療程和用藥時(shí)機(jī)方面上提供了更多的選擇。NCT02716038的試驗(yàn)研究[19]結(jié)果顯示，更長的治療間隔獲得更高的MPR，也為臨床腫瘤醫(yī)師如何選擇手術(shù)時(shí)機(jī)提供了新的思路。

小規(guī)模二期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，雖然部分患者由于嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)了手術(shù)的延遲，新輔助免疫治療仍顯示良好的病理緩解、耐受性等獲益潛力。更多的大樣本三期隨機(jī)對照研究有望進(jìn)一步證實(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌新輔助治療中的效果，并深入探索新輔助免疫治療療效評估標(biāo)準(zhǔn)、手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇等相關(guān)問題，有望為其成為抗腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療提供更多證據(jù)支持。2021年3月1日起，國家醫(yī)保目錄已經(jīng)納入信迪利單抗、卡瑞利珠單抗等我國自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，新輔助免疫治療必將為可切除NSCLC患者帶來嶄新的治療希望和治療模式。