廖傳軍 宋盛晗 張望德

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院血管外科，100020)

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans, ASO)是血管外科臨床常見(jiàn)疾病，隨著年齡的增加，下肢ASO的發(fā)病率逐漸增加，80歲以上的人群發(fā)病率超過(guò)25%[1]。隨著介入技術(shù)及器材的不斷發(fā)展，下肢ASO的治療也從傳統(tǒng)的外科手術(shù)逐漸發(fā)展到腔內(nèi)治療(endovascular therapy, EVT)[2]。特別是對(duì)于股腘動(dòng)脈(femoropopliteal artery, FP)長(zhǎng)段病變，越來(lái)越多的患者開(kāi)始接受更為微創(chuàng)的EVT[3]。在眾多的EVT手段中，自膨金屬裸支架(bare-metal stent, BMS)植入是目前最主要的方式，雖然BMS具有創(chuàng)傷小、患者恢復(fù)快、治療效果明確等優(yōu)點(diǎn)，但是遠(yuǎn)期通暢率低仍是制約其全面推廣的重要因素，有研究[4-5]報(bào)道BMS植入后一年的再狹窄率(in-stent restenosis, ISR)高達(dá)14%～50%。目前對(duì)于股腘動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄(femoropopliteal artery in-stent restenosis, FP-ISR)的治療方式較多，常見(jiàn)的如經(jīng)皮球囊擴(kuò)張成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty, PTA)、再次支架植入以及傳統(tǒng)的外科手術(shù)等，但由于療效均不肯定，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)[6]。

近年來(lái)，藥物涂層球囊(drug-coated balloon, DCB)用于治療FP-ISR受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注，國(guó)外幾個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized control trials, RCT)[7-11]均證實(shí)了DCB在治療FP-ISR方面良好的短期療效，但長(zhǎng)期療效仍未得到證實(shí)。有學(xué)者[12-13]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合減容和DCB對(duì)治療FP-ISR有良好的效果，先對(duì)支架內(nèi)狹窄進(jìn)行減容手術(shù)，為DCB的后續(xù)使用提供更好的血管準(zhǔn)備，可以達(dá)到更高的遠(yuǎn)期通暢性。筆者使用 Rotarex血栓清除術(shù)聯(lián)合DCB 治療了32例FP-ISR患者，1年隨訪期取得了滿意的效果[14]，現(xiàn)將3年隨訪期的結(jié)果進(jìn)行分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2016年6月至2017年7月，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院血管外科32例FP-ISR患者接受了Rotarex血栓清除術(shù)聯(lián)合DCB治療。其中男性20例，女性12例，平均年齡(69.8±11.0)歲，其中合并高血壓者24例(75.0%)，合并糖尿病者16例(50.0%)，合并高脂血癥者20例(62.5%)，合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡(jiǎn)稱冠心病)者12例(37.5%)，合并頸動(dòng)脈狹窄者7例(21.9%)。吸煙者11例(34.4%)，踝肱指數(shù)(ankle brachial index, ABI)0.45±0.14，病變長(zhǎng)度(12.3±9.0) cm，血管直徑(5.16±0.96) mm，Rutherford分級(jí)：2級(jí)2例(6.3%)，3級(jí)4例(12.5%)，4級(jí)11例(34.4%)，5級(jí)13例(40.6%)，6級(jí)2例(6.3%)；Tosaka分級(jí)Ⅰ級(jí)3例(9.4%)，Ⅱ級(jí)11例(34.4%)，Ⅲ級(jí)18例(56.2%)(Tosaka分級(jí)[15]詳見(jiàn)表1)；流出道情況：1條流出道18例(56.2%)，2條流出道12例(37.5%)，3條流出道2例(6.3%)。詳見(jiàn)表2。

表1 Tosaka分級(jí)Tab.1 Tosaka classification of ISR

表2 患者的一般情況Tab.2 Clinical features of patient n(%)]

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

①患者年齡18～85歲；②Rutherford分級(jí)2～6級(jí)；③股腘動(dòng)脈直徑為4～8 mm；④股腘動(dòng)脈病變長(zhǎng)度1～25 cm；⑤ABI<0.8；⑥經(jīng)術(shù)前電子計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影(computed temography angiography,CTA)評(píng)估股腘動(dòng)脈支架內(nèi)狹窄>50%；⑦至少有1條膝下流出道。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①嚴(yán)重腎衰竭(血清肌酐>2.5 mg/dL)；②已知對(duì)阿司匹林、肝素、氯吡格雷、紫杉醇或造影劑不耐受或過(guò)敏；③髂動(dòng)脈或股總動(dòng)脈流入道病變治療后直徑狹窄>50%；④支架斷裂；⑤預(yù)期壽命<1年。

1.4 手術(shù)器材及方法

Rotarex血栓清除導(dǎo)管(Straub Medical公司, Wangs, 瑞士)有6F和8F兩種型號(hào)，直徑為4～6 mm的靶血管用6F導(dǎo)管處理，直徑大于6mm的靶血管用8F導(dǎo)管處理。手術(shù)均在局部麻醉下進(jìn)行，對(duì)側(cè)股動(dòng)脈逆行穿刺或同側(cè)股動(dòng)脈順行穿刺，導(dǎo)絲真腔通過(guò)狹窄閉塞段后，交換為專用0.018’導(dǎo)絲，順導(dǎo)絲置入Rotarex血栓清除導(dǎo)管，在透視狀態(tài)下從病變近端1 cm 開(kāi)始逐漸向前緩慢推進(jìn)，速度約0.5 cm/s，直到閉塞段遠(yuǎn)端1 cm，復(fù)查造影，必要時(shí)可重復(fù)此操作，若殘余狹窄≥30%，則使用DCB(北京先瑞達(dá)公司)行PTA。

患者術(shù)前3 d開(kāi)始口服阿司匹林(100 mg/d)和氯吡格雷(75 mg/d)雙抗，術(shù)中使用0.5 mg/kg的肝素，若手術(shù)時(shí)間超過(guò)2 h，則再追加半劑量的肝素，術(shù)后雙抗持續(xù)1年后改為單抗治療。

1.5 療效評(píng)估及隨訪

技術(shù)成功定義為術(shù)后支架內(nèi)殘余狹窄<30%。手術(shù)成功定義為技術(shù)成功同時(shí)沒(méi)有發(fā)生任何嚴(yán)重的圍手術(shù)期并發(fā)癥及院內(nèi)死亡?；颊叻謩e于術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、2年、3年來(lái)院隨訪復(fù)查，復(fù)查內(nèi)容包括病史詢問(wèn)、查體、ABI、彩色超聲多普勒及下肢動(dòng)脈CTA檢查。

研究的主要終點(diǎn)為術(shù)后3年的原發(fā)通暢率(定義為下肢動(dòng)脈CTA提示靶病變狹窄<50%)和免于臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變?cè)俑深A(yù)率(clinically-driven target lesion revascularization, CD-TLR)。次要終點(diǎn)包括不良事件發(fā)生率、截肢率及病死率。患者的術(shù)后功能恢復(fù)情況由步行障礙調(diào)查問(wèn)卷(Walking Impairment Questionnaire, WIQ)評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后一般情況

所有32例患者均獲得了技術(shù)成功和手術(shù)成功，技術(shù)成功率和手術(shù)成功率均達(dá)到了100%。住院期間，無(wú)手術(shù)相關(guān)不良事件發(fā)生，無(wú)重大心腦血管不良事件及死亡事件發(fā)生。2(6.3%)例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)端動(dòng)脈栓塞，通過(guò)置管溶栓解決。1(3.1%)例患者因嚴(yán)重的限流性?shī)A層(≥D級(jí))進(jìn)行了補(bǔ)救性支架置入術(shù)。術(shù)中術(shù)后未出現(xiàn)血管穿孔、動(dòng)靜脈瘺和假性動(dòng)脈瘤，術(shù)后未出現(xiàn)肢體截肢。

2.2 術(shù)后3年隨防情況

隨訪3年，1(3.1%)例患者術(shù)后4個(gè)月死于心力衰竭，1(3.1%)例患者術(shù)后死于心源性猝死，1(3.1%)例患者術(shù)后18個(gè)月死于腦梗死，隨訪3年的全因和心血管病死率為9.4%。隨訪中，2例患者退出研究，共27例(84.4%)患者完成了3年的隨訪?；€時(shí)平均ABI為0.45±0.14，36個(gè)月時(shí)為0.81±0.10。ABI顯著升高0.36±0.12(P<0.05)，表明血流動(dòng)力學(xué)成功。WIQ評(píng)分基線為(30.45±21.14)分，36個(gè)月時(shí)為(51.32±27.92)分(P<0.05)。Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示，隨訪3年，原發(fā)通暢率為81.5%，免于CD-TLR率為85.2%(圖1)。

Fig.1 Kaplan-Meier estimates of primary patency rate and freedom of CD-TLR at 36 monthsThe line 1 shows 81.5% primary patency rate; the line 2 shows 85.2% freedom of CD-TLR; CD-TLR: clinically-driven target lesion revascularization.

3 討論

隨著腔內(nèi)介入技術(shù)的快速發(fā)展，PTA和支架植入術(shù)已成為治療股腘動(dòng)脈閉塞性疾病的主要方法。雖然支架解決了PTA術(shù)后彈性回縮、殘余狹窄和限流性?shī)A層等問(wèn)題，但術(shù)后長(zhǎng)期通暢率并不理想，ISR居高不下[16-17]。ISR是由平滑肌細(xì)胞內(nèi)膜增生引起的，為了減少內(nèi)膜增生的形成，必須阻止平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移[18]。紫杉醇能抑制新生內(nèi)膜的生長(zhǎng)，從而減少再狹窄，因此DCB有望成為治療FP-ISR的一種潛在方法。

國(guó)外已有多個(gè)RCT實(shí)驗(yàn)[7-8,10]證實(shí)了DCB治療FP-ISR具有良好的短中期效果，如FAIR試驗(yàn)[7]結(jié)果顯示，術(shù)后6個(gè)月DCB組的再狹窄率為15.4%，而普通球囊PTA組為44.7%(P=0.002)。術(shù)后6個(gè)月DCB組的免于CD-TLR率為96.4%，而普通球囊PTA組為81.0% (P=0.012)。術(shù)后12個(gè)月DCB組的免于CD-TLR率為90.8%，而普通球囊PTA組為52.6% (P<0.000 1)。

PACUBA試驗(yàn)[8]結(jié)果顯示，術(shù)后12個(gè)月DCB組的原發(fā)通暢率為40.7%，而普通球囊PTA組為13.4% (P=0.02)，術(shù)后12個(gè)月DCB組的免于CD-TLR率為49.0%，而普通球囊PTA組為22.1% (P=0.11)，術(shù)后12個(gè)月兩組之間的免于CD-TLR率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

DEBATE-ISR試驗(yàn)[10]結(jié)果顯示，術(shù)后1年DCB組的CD-TLR率為13.6%，而普通球囊PTA組為31.0% (P=0.045)，DCB組的效果優(yōu)于普通球囊PTA組。但是隨訪3年，DCB組的CD-TLR率為40%，而普通球囊PTA組為43% (P=0.8)，Kaplan-Meier生存曲線兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。

以上試驗(yàn)要么沒(méi)有中長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果，要么中長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果并不理想，DCB的基本原理是通過(guò)球囊擴(kuò)張使血管內(nèi)膜完全斷裂，平滑肌層瘢痕修復(fù)，從而使管腔永久性擴(kuò)張[20]。DCB表面的紫杉醇可以直接侵入病變血管壁并滯留，通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞增殖，從而抑制斑塊增長(zhǎng)、內(nèi)膜增生，減少再狹窄概率[21]。但FP-ISR有大量的繼發(fā)血栓成分，單純球囊擴(kuò)張很難完全擴(kuò)開(kāi)病變，容易造成彈性回縮及限流性?shī)A層。因此逐漸有學(xué)者開(kāi)始嘗試經(jīng)皮血栓清除術(shù)為DCB做充分的血管準(zhǔn)備，以期達(dá)到更好的遠(yuǎn)期通暢性。

Rotarex血栓清除導(dǎo)管的工作原理是通過(guò)轉(zhuǎn)速達(dá)40 000～60 000 r/min的彈簧轉(zhuǎn)子將血栓粉碎并通過(guò)負(fù)壓直接吸出體外，快速清除血栓，它的頭部較短且不接觸血管壁，減少了血管壁損傷和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。本課題組使用 Rotarex血栓清除術(shù)聯(lián)合DCB 治療了32例FP-ISR患者，術(shù)中術(shù)后未出現(xiàn)血管穿孔、動(dòng)靜脈瘺和假性動(dòng)脈瘤，1年隨訪原發(fā)通暢率為86.2%，免于CD-TLR率為89.7%[14]，其結(jié)果均好于以前單純DCB治療的研究結(jié)果[7-11]，此次3年隨訪原發(fā)通暢率為81.5%，免于CD-TLR率為85.2%，中遠(yuǎn)期效果也令人滿意。特別是32例FP-ISR患者平均病變長(zhǎng)度為(12.3±9.0) cm，56.2%的患者為Tosaka Ⅲ級(jí)(支架內(nèi)完全閉塞)，相當(dāng)一部分患者屬于復(fù)雜病例，這樣的3年通暢率結(jié)果是令人驚喜的。

本研究結(jié)果顯示,Rotarex血栓清除術(shù)聯(lián)合DCB治療FP-ISR是安全有效的，但由于本研究樣本量較小，為單中心數(shù)據(jù)且缺乏隨機(jī)對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比，希望未來(lái)能出現(xiàn)大樣本量多中心RCT來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。