郭曉川 張偉京 王 斌 王偉霞 黃樂富 曹寶平 仲凱勵(lì)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院淋巴腫瘤科,北京 100038)

我國(guó)一項(xiàng)多中心研究[1]顯示，約66%的淋巴瘤患者為B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)和濾泡性淋巴瘤患者(follicular lymphoma, FL)分別占所有B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的50.18%和8.3%。目前18氟-氟代脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(18F-flurodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography,18F-FDG PET/CT)是淋巴瘤治療前分期的常用檢查方法，已成為DLBCL及FL3級(jí)患者診斷和分期的Ⅰ級(jí)專家推薦。與過去以增強(qiáng)CT為分期檢查相比，18F-FDG PET/CT改變了20%～40%患者的臨床分期，從而使5%～15%的患者調(diào)整了治療方案[2]。18F-FDG攝取程度與腫瘤的生物學(xué)行為密切相關(guān)，最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)是衡量18F-FDG攝取的常用指標(biāo)之一。研究[3]顯示，非霍奇金淋巴瘤的高度侵襲性及瘤細(xì)胞的快速增殖與18F-FDG高攝取率有密切的聯(lián)系。同時(shí)，18F-FDG PET/CT顯像也已經(jīng)被引入到淋巴瘤療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)中。18F-FDG SUVmax在臨床應(yīng)用中與療效及預(yù)后的關(guān)系受到廣泛關(guān)注。

本研究通過對(duì)近幾年于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院淋巴腫瘤科就診的初治B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤患者的PET/CT中SUVmax進(jìn)行分析，評(píng)估基線SUVmax數(shù)值對(duì)治療的療效及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2016年8月至2019年9月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院收治且臨床資料完整的初治非霍奇金淋巴瘤患者(B細(xì)胞型)47例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：組織病理學(xué)確診為非霍奇金淋巴瘤，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤及濾泡性淋巴瘤；初治時(shí)行PET/CT基線檢查；接受至少4周期RCHOP(利妥昔單抗注射液、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松龍片)或RCHOP樣方案治療；有療效評(píng)估記錄及長(zhǎng)期隨訪記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：基線檢查時(shí)合并活動(dòng)性感染；合并免疫抑制狀態(tài)，如人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)陽(yáng)性；既往有惡性腫瘤病史；原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。

1.2 資料收集

收集資料的內(nèi)容包括年齡、性別、Ann Arbor臨床分期、ECOG評(píng)分、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)、β2微球蛋白、血紅蛋白含量、骨髓受侵、結(jié)外受累器官、免疫組織化學(xué)指標(biāo)、治療中期療效(2或4周期治療后)等指標(biāo)。

1.3 治療方法和療效評(píng)價(jià)

所有患者均接受RCHOP或RCHOP樣方案治療，至少4周期。44例患者接受RCHOP方案、1例患者接受REPOCH(利妥昔單抗注射液、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、潑尼松龍片)方案、1例患者接受CHOPE方案(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松龍片、依托泊苷)、1例患者接受利妥昔單抗注射液?jiǎn)嗡幇邢蛑委?。治?或4周期后進(jìn)行影像學(xué)檢查評(píng)估中期療效。療效評(píng)價(jià)采用2014版Lugano會(huì)議修訂的標(biāo)準(zhǔn)[4]：完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)、進(jìn)展(progressive disease, PD)。

1.4 隨訪及療效評(píng)價(jià)

通過查詢病歷、向經(jīng)治醫(yī)生咨詢及電話隨訪等方式對(duì)患者進(jìn)行跟蹤隨訪。所有病例均隨訪至2020年10月1日，中位隨訪時(shí)間22.8個(gè)月。記錄無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival, PFS)、總生存期(overall survival, OS)。所有患者簽署了知情同意書。

1.5 顯像方法

PET/CT設(shè)備為Discovery 710型(美國(guó)通用電氣公司，F(xiàn)WHM4.2 mm)，32D模式采集，采集時(shí)間2 min/床，共采集8～9個(gè)床位，Hanning濾波，截止頻率0.4 cycle/pixel。患者檢查前禁食至少6 h，靜脈注射18F-FDG，顯像劑購(gòu)自中國(guó)原子能科學(xué)研究院，制備步驟可分為共沸蒸發(fā)、親核取代、水解去保護(hù)、純化處理及無(wú)菌過濾等步驟，放射化學(xué)純度不低于90%，劑量為3.7～5.55 mBq/kg(0.1～0.15 mCi)，后靜臥休息1 h，排空膀胱，后以2.5 min/床位進(jìn)行掃描，掃描范圍從頭頂至大腿上段1/3。CT掃描參數(shù)：管電壓140 kV，管電流恒定，為140 mA。將PET和CT進(jìn)行圖像融合顯示。

1.6 圖像分析

由2名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)生(1名住院醫(yī)師、1名副主任醫(yī)師)進(jìn)行閱片，若出現(xiàn)分歧，需先排除技術(shù)問題，再進(jìn)一步科內(nèi)集體閱片后診斷。觀察病變位置、大小、形態(tài)、密度等，采用感興趣區(qū)(region of interest, ROI)技術(shù)，由計(jì)算機(jī)計(jì)算SUV。SUVmax記錄的是每例患者病灶代謝的最高值。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床基礎(chǔ)特征間基線SUVmax水平比較

表1為不同臨床因素間基線SUVmax水平比較結(jié)果。結(jié)果顯示，一年內(nèi)有進(jìn)展的患者基線SUVmax水平高于無(wú)進(jìn)展的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而患者的年齡、性別等其他臨床特征間基線SUVmax水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 SUVmax與臨床因素相關(guān)性分析Tab.1 Correlation between SUVmax and clinical

2.2 臨床病理特征間基線SUVmax水平比較

表2為基線SUVmax與病理指標(biāo)相關(guān)性分析。其中，39例患者病理確診為DLBCL、8例患者病理診斷為FL，DLBCL患者基線SUVmax高于FL患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。免疫組織化學(xué)指標(biāo)：BCL-2、BCL-6、C-MYC、CD5等并未表現(xiàn)出與基線SUVmax的相關(guān)性。

表2 SUVmax與病理指標(biāo)相關(guān)性分析

2.3 基線SUVmax臨界值的確定

所有患者中，9例患者1年內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展，截至隨訪結(jié)束，17例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

以1年內(nèi)患者病情是否進(jìn)展分組，基線SUVmaxROC曲線及面積見圖1，曲線下面積為0.716，95%CI為0.558～0.874，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)，從ROC曲線的界點(diǎn)得出18F-FDG PET/CT顯像基線SUVmax最佳界點(diǎn)為14.4。

圖1 以1年內(nèi)是否進(jìn)展為界限，對(duì)基線SUVmax進(jìn)行ROC曲線分析Fig.1 ROC curve analysis in 1-year progression prediction according to baseline SUVmax in all patients SUVmax: maximum standard uptake value; ROC: receiver operating characteristic.

以隨訪結(jié)束時(shí)，即中位隨訪時(shí)間22.8個(gè)月患者有無(wú)疾病進(jìn)展分組，基線SUVmaxROC曲線及面積見圖2，曲線下面積為0.723，95%CI：0.572～0.873，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)，從ROC曲線的界點(diǎn)得出18F-FDG PET/CT顯像基線SUVmax最佳界點(diǎn)為16.7。

圖2 以隨訪時(shí)間內(nèi)是否進(jìn)展為界限，對(duì)基線SUVmax進(jìn)行ROC曲線分析Fig.2 ROC curve analysis in predicting PFS according to baseline SUVmax in all patients SUVmax: maximum standard uptake value; ROC: receiver operating characteristic; PFS: progression-free survival.

2.4 基線SUVmax與近期療效、遠(yuǎn)期生存的關(guān)系

以基線SUVmax=14.4為界限值，SUVmax<14.4的患者22例，隨訪結(jié)束時(shí)，3例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。SUVmax≥14.4患者25例，其中14例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。SUVmax<14.4組患者的中位PFS為(35.6±2.1)個(gè)月，SUVmax≥14.4組的患者中位PFS為(18.0±2.4)個(gè)月，兩組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，詳見圖3。

圖3 SUVmax=14.4分層對(duì)PFS的影響Fig.3 Effect of SUVmax=14.4 on PFS SUVmax=14.4 was used for grouping. The dotted line represented the patients with SUVmax<14.4, while the real line represented the patients with SUVmax ≥ 14.4.The difference between two groups was statistically significant, P=0.002. PFS: progression-free survival; SUVmax: maximum standard uptake value.

隨訪結(jié)束時(shí)，兩組中分別有1例、5例患者出現(xiàn)死亡，SUVmax<14.4組患者的中位OS為(46.0±2.6)個(gè)月，SUVmax≥14.4組的患者中位OS為(27.5±1.8)個(gè)月，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)，詳見圖4。

圖4 SUVmax=14.4分層對(duì)OS的影響Fig.4 Effect of SUVmax=14.4 on OS SUVmax=14.4 was used for grouping. The dotted line represented the patients with SUVmax<14.4, while the real line represented the patients with SUVmax≥14.4.The difference between two groups was statistically significant, P=0.028. SUVmax: maximum standard uptake value; OS: overall survival.

以基線SUVmax16.7為界限值，SUVmax<16.7患者19例，隨訪結(jié)束時(shí)，3例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。SUVmax≥16.7患者28例，其中14例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。SUVmax<16.7組患者的中位PFS為(34.1±2.9)個(gè)月，SUVmax≥16.7組的患者中位PFS為(21.6±2.5)個(gè)月，兩組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025)，詳見圖5。

圖5 SUVmax=16.7分層對(duì)PFS的影響Fig.5 Effect of SUVmax=16.7 on PFSSUVmax = 16.7 was used for grouping. The dotted line represented the patients with SUVmax<16.7, while the real line represented the patients with SUVmax≥16.7. The difference between two groups was statistically significant, P=0.025. SUVmax: maximum standard uptake value; PFS: progression-free survival.

隨訪結(jié)束時(shí)，兩組中分別有2例、4例患者出現(xiàn)死亡，SUVmax<16.7組患者的中位OS為(38.3±1.6)個(gè)月，SUVmax≥16.7組的患者中位OS為(43.3±2.7)個(gè)月，兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.584)。

3 討論

淋巴瘤尤其是DLBCL具有明顯的分子異質(zhì)性，相同評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)下制定的相同方案可能會(huì)出現(xiàn)不同的生存結(jié)局[5]。PET/CT檢查是評(píng)估淋巴瘤患者療效及預(yù)后的研究熱點(diǎn)，是目前淋巴瘤臨床評(píng)估分期、療效及預(yù)后的主要方法。PET/CT對(duì)常見類型的淋巴瘤，如DLBCL、FL診斷的靈敏度和特異度分別達(dá)80%和90%[6]。目前針對(duì)SUVmax的研究頗多，包括不同的淋巴瘤病理類型，如DLBCL、FL[7-8]、外周T細(xì)胞淋巴瘤[9]、套細(xì)胞淋巴瘤[10-11]等。研究[12-13]表明，較高的基線SUVmax數(shù)值反映了腫瘤細(xì)胞的增殖能力較強(qiáng)，生存預(yù)后相對(duì)較差。一項(xiàng)回顧性研究[14]顯示，18F-FDG SUVmax是評(píng)估復(fù)發(fā)/難治性DLBCL療效及預(yù)后的有力指標(biāo)，97%的DLBCL病灶高度攝取18F-FDG，能夠較早地判斷淋巴瘤患者的個(gè)體化治療療效及預(yù)后。但是并非所有研究都證實(shí)了基線SUVmax的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。Gallicchio等[15]的研究顯示，淋巴瘤細(xì)胞呈現(xiàn)較高的基線SUVmax數(shù)值，可能對(duì)化學(xué)藥物治療的敏感性更強(qiáng)，相反可能會(huì)有較長(zhǎng)的中位PFS；而Adams等[16]的研究顯示基線SUVmax并沒有相關(guān)的預(yù)后預(yù)測(cè)作用。

PET/CT18FDG攝取程度與葡萄糖的代謝、腫瘤增殖、病理學(xué)類型及分化程度都存在相關(guān)性[17]。本研究顯示LDH濃度、1年內(nèi)是否進(jìn)展、病理類型與基線SUVmax有一定的相關(guān)性，而并未發(fā)現(xiàn)Ki-67、BCL-2、BCL-6、C-myc、CD5等免疫組織化學(xué)指標(biāo)的表達(dá)與基線SUVmax值有相關(guān)性。有研究[18]證實(shí)，LDH、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)等化驗(yàn)指標(biāo)是淋巴瘤患者獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，且治療后的18FDG SUVmax攝取值與LDH、ESR及C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)水平密切相關(guān)。由此可見，基線SUVmax對(duì)于淋巴瘤的療效評(píng)估及預(yù)后可能具有一定的研究?jī)r(jià)值。

基線檢查時(shí)較高的18F-FDG SUVmax攝取值提示預(yù)后不良，有文獻(xiàn)[19]顯示根據(jù)ROC曲線選取可以評(píng)估預(yù)后的SUVmax閾值不盡相同，18F-FDG SUVmax范圍為6.0～15.0。本研究中，對(duì)于1年內(nèi)有無(wú)進(jìn)展而言，SUVmax界值為14.4，而對(duì)于隨訪時(shí)間內(nèi)有無(wú)進(jìn)展而言，SUVmax界值為16.7，兩個(gè)臨界值的差值較小，可能與隨訪時(shí)間相對(duì)短、樣本量較少、只有3例患者SUVmax介于14.4與16.7之間等相關(guān)，但一定程度上反映了基線SUVmax對(duì)淋巴瘤患者實(shí)行個(gè)體化治療方案的制定具有一定的指導(dǎo)意義及判斷價(jià)值。

以SUVmax=14.4或SUVmax=16.7為界限值，中位PFS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SUVmax低于14.4的患者中位PFS具有明顯的優(yōu)勢(shì)。隨訪結(jié)束時(shí)，SUVmax<14.4組患者的中位OS優(yōu)于SUVmax≥14.4組患者，雖然影響患者生存預(yù)后的混雜因素較多，但一定程度上也表明基線SUVmax水平對(duì)于患者生存的預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值。2018年一項(xiàng)DLBCL患者的研究[20]中，18F-FDG最佳閾值為SUVmax=8.77，亞組分析，發(fā)現(xiàn)中位PFS、中位OS差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究與此研究的差異在于入組患者標(biāo)準(zhǔn)不同，中位隨訪時(shí)間相對(duì)較短，且這兩個(gè)研究均為臨床回顧性研究，混雜因素較多，雖然最終得出的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的SUVmax閾值有一定的差異，這兩個(gè)研究對(duì)于療效及生存預(yù)后的影響均得出了差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。說明基線SUVmax水平對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤患者的療效及預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究還具有一定的局限性：?jiǎn)沃行幕仡櫺匝芯?，例?shù)較少，混雜因素較多；SUVmax只體現(xiàn)了某個(gè)瘤結(jié)節(jié)最明顯的代謝活性，并不能代表全部腫瘤的代謝活性。另外SUVmax還受局部炎癥、血清葡萄糖濃度等因素影響。

總之，本研究結(jié)果表明，基線18F-FDG PET/CT檢查的SUVmax對(duì)于B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤患者的療效及生存預(yù)后有密切關(guān)系，具有很大的臨床應(yīng)用價(jià)值。