沈瑛瑩，何曉靜，菅凌燕

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽 110004)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是造成我國城鄉(xiāng)居民死亡的首要病因[1]，一級預(yù)防和降低CVD主要危險(xiǎn)因素暴露水平被視為減少該疾病負(fù)擔(dān)和降低死亡率的核心策略[2]。血脂管理是CVD防治的基石，自2014年起，國際上包括歐洲心臟病學(xué)會/歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會和美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會在內(nèi)的5個協(xié)會都發(fā)表了他汀類藥物用于CVD一級預(yù)防的指南[3]。過去30年，他汀類藥物使用率大幅增加[4-7]，與臨床指南推薦的變化一致[8]。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是通過成本分析和健康結(jié)果研究綜合考察藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，在我國藥品定價、醫(yī)保目錄遴選和診療指南制定等方面發(fā)揮著重要作用。本研究旨在通過對國內(nèi)已公開發(fā)表的他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，分析現(xiàn)有研究存在的問題，為改善國內(nèi)他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究水平提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源

1.1.1檢索策略 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Embase、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究型期刊論文，限定中文主題詞為“他汀”“他汀類降脂藥”“經(jīng)濟(jì)學(xué)”“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)”“成本-效果分析”“成本-效益分析”“成本-效用分析”“最小成本分析”。英文主題詞為“Pharmacoeconomics”“Economic evaluation”“Minimum cost analysis”“Cost-utility analysis”“Cost-benefit analysis”“Cost-effectiveness analysis”“Statin”“Lovastatin”“Simvastatin”“Pravastatin”“Fluvastatin”“Pitavastatin”“Atorvastatin”“Rosuvastatin”“China”“Chinese”。

1.1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)表時間為建庫至2019年7月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的干預(yù)措施中未涉及到他汀類藥物；②僅評價他汀類藥物臨床療效的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④綜述；⑤投稿通知、報(bào)紙；⑥國外他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的中文翻譯。

1.2質(zhì)量評價

1.2.1藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)質(zhì)量評價量表簡介 本研究采用中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價報(bào)告質(zhì)量評估指南》(簡稱“PEERs”)。PEERs采用國際量表開發(fā)程序，借鑒國內(nèi)外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究質(zhì)量評估方法和相關(guān)質(zhì)量評價量表，在參考各國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指南的基礎(chǔ)上，經(jīng)德爾菲法專家咨詢而形成[9]。PEERs經(jīng)重測信度檢驗(yàn)，Person相關(guān)系數(shù)r=0.86，P<0.001，重測信度較好[10]。張?jiān)娪甑萚11]研究證實(shí)，PEERs的適用性、時效性和可操作性在目前已有的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)質(zhì)量評價工具中都具有一定優(yōu)勢，對基于試驗(yàn)的和基于模型的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)均可進(jìn)行質(zhì)量評價。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行總體評價時，也能夠甄別各藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)報(bào)告中質(zhì)量較高和偏低的指標(biāo)，可以實(shí)現(xiàn)對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)報(bào)告系統(tǒng)的、可量化的評價。

1.2.2PEERs量表評分方法 該質(zhì)量評估量表共5個一級指標(biāo)，25個二級指標(biāo)，56個三級指標(biāo)。該量表評分采用四級評分法：0 分(完全不符合)、1 分(不太符合)、2分(基本符合)和3分(完全符合)，得分越高說明該條目符合程度越高。PEERs評分內(nèi)容詳見表1[10]。

表1 PEERS評分內(nèi)容及各一級指標(biāo)權(quán)重

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價報(bào)告評價結(jié)果表現(xiàn)為：完全符合(報(bào)告總分≥75%，報(bào)告具有一定參考價值)、基本符合(60%≤報(bào)告總分<75%，報(bào)告經(jīng)修改后具有一定參考價值)和不太符合(報(bào)告總分<60%，報(bào)告不具有參考價值)3個等級。符合率(%)=(完全符合文獻(xiàn)數(shù)+基本符合文獻(xiàn)數(shù))/文獻(xiàn)總數(shù)×100%[10]。

1.2.3質(zhì)量評價方法 按照PEERs量表要求，由兩位評價者對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行預(yù)評價后，再進(jìn)行正式質(zhì)量評價。為確保評價者對評分關(guān)鍵點(diǎn)的理解一致，評價者需對PEERs評估量表中各條目的含義、使用建議及例子、評價結(jié)果判定等進(jìn)行統(tǒng)一學(xué)習(xí)。如評價存在分歧，與第三位評價者討論后再做決定，并對符合PEERs要求的他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)的干預(yù)措施、干預(yù)人群所患疾病、成本構(gòu)成、效果指標(biāo)、成本-效果比(C/E)、增量成本-效果比(ΔC/ΔE)和敏感性分析等指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果輸入Excel(2016版)表格。

2 結(jié)果

2.1基本情況 按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究最終納入文獻(xiàn)66篇，中文文獻(xiàn)65篇，英文文獻(xiàn)1篇。其中，針對阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)發(fā)表頻次最高，匹伐他汀經(jīng)濟(jì)學(xué)評價熱度最低。不同種類的他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)發(fā)表頻次見表2。國內(nèi)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)發(fā)展起步晚，他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)最早發(fā)表于2001年，2018年他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)的發(fā)表發(fā)表量最多(11篇)。他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)在各年度發(fā)表頻數(shù)分布見表3。因2019年數(shù)據(jù)(文獻(xiàn)數(shù)量)未能統(tǒng)計(jì)完全，故表3中只計(jì)算了63篇文獻(xiàn)。

表2 不同種類的他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)發(fā)表頻次

表3 他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)的年度發(fā)表篇數(shù)

2.2PEERs總體評價結(jié)果 參考《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南》(2015年版)，國內(nèi)他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究可分為4種類型：前瞻性觀察研究，占75.8%(50/66)；回顧性隊(duì)列研究，占15.2%(10/66)；二次文獻(xiàn)研究，占3.0%(2/66)；模型分析，占6.1%(4/66)。PEERs總體評價結(jié)果顯示，66篇文獻(xiàn)符合率為27.3%(18/66)，其中完全符合PEERs、報(bào)告具有一定參考價值占4.5%(3/66)；基本符合PEERs、報(bào)告經(jīng)修改后具有一定參考價值占22.7%(15/66)。66篇他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)PEERs各一級指標(biāo)平均得分情況“標(biāo)題與概述”為5.1%；“研究背景、目標(biāo)與意義”為8.5%；“研究設(shè)計(jì)與方法”為22.7%；“研究結(jié)果”為14.2%；“結(jié)論與討論”為8.1%。

2.3納入文獻(xiàn)中質(zhì)量較高和較低的三級指標(biāo) 納入的66篇他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)中，質(zhì)量較高的三級指標(biāo)及其平均得分有：“介紹了干預(yù)措施及對照藥”(2.98%)；“所選擇的健康產(chǎn)出指標(biāo)準(zhǔn)確闡釋了衛(wèi)生干預(yù)技術(shù)的健康收益”(2.77%)；“結(jié)論具體且明確”(2.60%)。質(zhì)量較低的三級指標(biāo)及其平均得分有：“外推性：討論將研究結(jié)果推廣到一般人群中”(0.09%)、“局限性：討論本研究的局限性及潛在偏差的方向和程度”(0.41%)、“說明所有支持評價的數(shù)據(jù)分析方法，包括處理數(shù)據(jù)偏態(tài)、缺失或截尾等方法”(0.67%)、“對質(zhì)量控制過程和結(jié)果有相關(guān)闡述”(0.88%)、“明確質(zhì)量控制的關(guān)鍵點(diǎn)及質(zhì)量評價指標(biāo)”(0.90%)、“對研究中的不確定性因素進(jìn)行單因素或多因素敏感性分析”(1.10%)、“對敏感性分析結(jié)果進(jìn)行闡釋”(1.21%)、“報(bào)告所有參數(shù)的取值、范圍、出處、概率分布”(1.28%)、“明確闡述藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法”(1.42%)、“闡述選擇該研究設(shè)計(jì)類型的依據(jù)”(1.57%)、“進(jìn)行增量成本/增量產(chǎn)出分析”(1.61%)。

3 討論

文獻(xiàn)的發(fā)表數(shù)量及其變化可以在一定程度上反映學(xué)科發(fā)展的整體趨勢。相較于最早(2001年)發(fā)表的3篇文獻(xiàn)，近年來，國內(nèi)針對他汀類藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究熱度有所增高。在符合PEERs標(biāo)準(zhǔn)的18篇他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)中，從研究對象角度分析，僅有1篇他汀類經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的研究對象為老年輕度認(rèn)知功能障礙患者[12]，其他均以CVD患者為研究對象。從研究方法角度分析，只有2篇研究[13-14]采用Markov模型分析法，1篇研究[15]采用離散事件仿真模型分析法。9篇采用前瞻性觀察研究，研究時限8周不等，均未超過半年，大多采用最小成本分析和短期成本-效果分析。超過一半文獻(xiàn)僅對醫(yī)療費(fèi)用改變進(jìn)行簡單敏感性分析，有1篇研究[16]未進(jìn)行敏感性分析。國外他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價大多使用決策分析模型進(jìn)行長期成本效果分析，而國內(nèi)他汀類藥物干預(yù)心腦血管疾病的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價大多選擇短期效果指標(biāo)，如脂質(zhì)水平變化。與國外他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性和模型運(yùn)用的成熟性相比，國內(nèi)的研究仍存在很大的提升空間。

3.1他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價效果指標(biāo)合理選擇 盡管有證據(jù)表明，CVD風(fēng)險(xiǎn)的降低與降脂療效有關(guān)，但這種降脂療效仍然只是疾病治療結(jié)果的替代指標(biāo)。英國藥物批準(zhǔn)和衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)強(qiáng)調(diào)，替代指標(biāo)只應(yīng)在沒有臨床終點(diǎn)的情況下使用[17]。心血管事件干預(yù)措施的首選臨床證據(jù)還是應(yīng)該取自長期隨機(jī)對照試驗(yàn)中觀察到的嚴(yán)重臨床事件的相對風(fēng)險(xiǎn)或危險(xiǎn)比率[1]。并且近年的一系列大規(guī)模臨床試驗(yàn)，如HOPE-3、JUPITER等，已證實(shí)他汀類藥物在降低CVD患病危險(xiǎn)因素的卓越表現(xiàn)，使其從單純的降脂藥演變?yōu)榉乐蜟VD的一線用藥。所以，臨床心血管終點(diǎn)事件應(yīng)該作為他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的最佳效果指標(biāo)，如減少了致殘的心血管事件(如急性心肌梗死、腦卒中等)或者干預(yù)措施降低CVD的總死亡率。CVD疾病轉(zhuǎn)歸復(fù)雜，研究所選擇的評價指標(biāo)需要準(zhǔn)確、全面地闡述他汀類藥物的健康收益，此時他汀類藥物的不良反應(yīng)也需要加以考慮。例如，王國英等[13]使用Markov模型法分析評價匹伐他汀在有新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)下治療高膽固醇血癥的成本-效用。YANG等[18]通過Markov模型分析法評價大劑量瑞舒伐他汀(20 mg·d-1)和中劑量瑞舒伐他汀(10 mg·d-1)合并依折麥布成本效果比?？紤]到常規(guī)劑量他汀類藥物治療不會增加肌肉毒性風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)用大劑量他汀類藥物強(qiáng)化治療發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)較常規(guī)治療顯著升高，并且可能導(dǎo)致停藥。對于大劑量瑞舒伐他汀組，YANG在模型中添加了不良反應(yīng)發(fā)生和停藥時的健康狀態(tài)。

3.2合理選擇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法 國外他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價大多使用決策分析模型進(jìn)行長期成本效果分析。國際上將Markov模型應(yīng)用于他汀類藥物防治CVD的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價已經(jīng)成熟。UNAL等[19]通過文獻(xiàn)綜述形式，總結(jié)了當(dāng)前應(yīng)用于CVD防治領(lǐng)域的6種主流藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)預(yù)測模型。ODDEN等[20]應(yīng)用該綜述里提到的、比較經(jīng)典的Markov模型——the Coronary Heart Disease Policy Model預(yù)測了他汀類藥物一級預(yù)防心血管事件的成本效果。針對CVD藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，決策分析模型轉(zhuǎn)移概率的計(jì)算方法主要涉及3種。①直接利用大型臨床試驗(yàn)終點(diǎn)事件發(fā)生率的數(shù)據(jù)[21]；②采用多種藥物治療方案療效比較的Meta分析，治療藥物的效果收益通過Meta分析的效應(yīng)量(OR、RR和HR等)體現(xiàn)[22]。③將大型臨床試驗(yàn)的替代療效指標(biāo)數(shù)據(jù)帶入CVD風(fēng)險(xiǎn)評估模型計(jì)算事件發(fā)生率[23]，目前國際上最公認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)方程如Framingham公式等。

3.3遵循藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中的循證藥學(xué)原則 納入的66篇他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)中，50篇采用了前瞻性觀察研究，10篇屬于回顧性研究?；仡櫺匝芯糠椒ㄊr且耗資少，但原始資料記錄不詳?shù)戎T多因素都可影響結(jié)果準(zhǔn)確性。他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在“明確質(zhì)量控制的關(guān)鍵點(diǎn)及質(zhì)量評價指標(biāo)”“對質(zhì)量控制過程和結(jié)果有相關(guān)闡述”方面得分較低，需要在報(bào)告中進(jìn)一步闡明干預(yù)措施及對照藥的選擇依據(jù)，并對樣本資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，設(shè)置更為明確合理的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，對疾病嚴(yán)重程度、多種疾病并發(fā)情況等混雜因素加以統(tǒng)計(jì)控制，以確保試驗(yàn)結(jié)果的差異并非來自樣本本身的差異。

他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性普遍采用P值表示，但P值也有局限性，它不能提供真實(shí)差異的可能范圍。要觀察組間差異，最好的統(tǒng)計(jì)參數(shù)是置信區(qū)間，一般以95%CI計(jì)算。對于均衡性不好的資料應(yīng)采用多種統(tǒng)計(jì)學(xué)手段，如分層分析、多因素分析、協(xié)方差分析等進(jìn)行綜合分析[24]。國內(nèi)他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究在“報(bào)告所有參數(shù)的取值、范圍、出處、概率分布”“說明所有支持評價的數(shù)據(jù)分析方法，包括處理數(shù)據(jù)偏態(tài)、缺失、或截尾等方法”等方面，仍需要遵循循證藥學(xué)原則進(jìn)行規(guī)范和補(bǔ)充。

3.4正確理解增量分析的經(jīng)濟(jì)學(xué)原理 由于國內(nèi)大部分他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究都采用短期效果指標(biāo)，研究時限多未超過半年，需要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)證實(shí)治療方案間的臨床產(chǎn)出有顯著性差異時，才能采取成本-效果分析法(cost-effectiveness analysis，CEA)。反之，則采用最小成本法。但納入的18篇符合PEERs量表的他汀類經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中，有2篇未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)就進(jìn)行CEA，需要經(jīng)修改后才具有一定參考價值。當(dāng)采用C/E作為評價準(zhǔn)則時，結(jié)果是以比值最小的方案作為最優(yōu)選擇，表示該方案給患者平均帶來的單位效果的成本最小，因而效率最高。但是在實(shí)際衛(wèi)生決策中，決策者往往不能以效率作為唯一的決策依據(jù)，還需要考慮很多其他因素，如健康的價值、公平、倫理等[25]。在經(jīng)濟(jì)學(xué)理論中，通常采用邊際分析來指導(dǎo)經(jīng)濟(jì)決策。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)也是建立在福利經(jīng)濟(jì)學(xué)基礎(chǔ)之上的一個分支學(xué)科，為了與該理論保持一致，在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中，必須報(bào)告邊際分析的結(jié)果[26]，即增量分析的結(jié)果(ΔC/ΔE)。筆者對納入的66篇他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價進(jìn)行PEERs質(zhì)量評價的結(jié)果顯示，國內(nèi)他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的“進(jìn)行增量成本/增量產(chǎn)出分析”方面質(zhì)量偏低，且對研究所得的ΔC/ΔE大多都沒有與國內(nèi)的閾值標(biāo)準(zhǔn)作進(jìn)一步的比較說明，需要針對此方面進(jìn)行進(jìn)一步完善。

不同藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果的可比性、科學(xué)性以及對醫(yī)藥衛(wèi)生決策的參考價值與研究評價方法的科學(xué)性和規(guī)范性緊密相關(guān)。國內(nèi)他汀類藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的大多數(shù)文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)需要進(jìn)一步按照PEERs進(jìn)行規(guī)范和補(bǔ)充后才具有參考價值。建議推廣PEERs的使用，推動國內(nèi)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究不僅在內(nèi)容上充實(shí)，質(zhì)量上也應(yīng)具備嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性。