吳孟章， 黃成偉， 丁珍貞， 王翔飛， 姚 慶

(1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院心臟內(nèi)科，福建 廈門 361015； 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院信息科，福建 廈門 361015； 3. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科，福建 廈門 361015)

隨著我國(guó)社會(huì)人口老齡化與生活方式的變化，糖尿病逐漸成為一種流行病[1]。1980年流行病學(xué)資料顯示糖尿病的患病率僅為0.67%[2]，2013年流行病學(xué)資料則顯示18歲及以上人群糖尿病患病率為10.4%[3]。血糖變異度(glycemic variability, GV)是指機(jī)體的血糖水平在其高峰和低谷間不斷上下起伏的非穩(wěn)定狀態(tài)，受各種因素影響。GV可激發(fā)炎癥因子表達(dá)，從而引起胰島β細(xì)胞和周圍組織、血管、神經(jīng)損傷，引起或加重糖尿病慢性微血管及大血管病變[4]。多項(xiàng)研究表明，GV作為糖尿病并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，變異程度越大，并發(fā)癥發(fā)生率越高、出現(xiàn)越早，預(yù)后越差[5-6]。合理量化GV，有利于開展糖代謝相關(guān)臨床觀察及研究，并更有效的指導(dǎo)患者的血糖管理。

血糖變化與血壓變化、交感活動(dòng)等正常人體節(jié)律一樣，具有自身的生理節(jié)律。GV既包括日內(nèi)血糖變化，也包括日間血糖變化。血糖平均值(mean blood glucose, MBG)、標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation, SD)和變異系數(shù)(coefficient of variation, CV)被廣泛用于血糖變異性的量化。其中CV主要用于評(píng)價(jià)血糖偏離平均水平的離散程度，可消除平均水平不同對(duì)變異程度的影響，是日間血糖變異的重要評(píng)估參數(shù)[4]。目前國(guó)內(nèi)外暫無(wú)文獻(xiàn)關(guān)注工作日與非工作日的日間GV的區(qū)別，本研究旨在探索住院患者工作日和非工作日之間GV的差異情況，為臨床工作中的血糖管理提供新的切入點(diǎn)及線索。現(xiàn)將相關(guān)情況介紹如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究。選取2020年1月1日—2020年12月31日在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院內(nèi)分泌科住院，且應(yīng)用北京華益精點(diǎn)生物技術(shù)有限公司IGMS-糖尿病信息管理軟件系統(tǒng)記錄住院期間血糖情況的非手術(shù)患者，由營(yíng)養(yǎng)科經(jīng)該系統(tǒng)記錄提取所有接受血糖監(jiān)測(cè)的人員名單，后加以篩選。收集入選患者的一般資料和臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、BMI、血壓、實(shí)驗(yàn)室檢查(空腹C肽、肝腎功能、脂代謝、糖代謝、心肌標(biāo)志物、尿液檢測(cè))、影像學(xué)檢查(超聲心動(dòng)圖)、降糖藥物使用情況。本研究經(jīng)過(guò)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： 年齡18～80歲，第一診斷為糖尿病，經(jīng)普通門診確認(rèn)血糖控制不佳，于工作日收治入院，住院期間應(yīng)用血糖管理系統(tǒng)記錄血糖情況的非手術(shù)患者，且上述一般資料和臨床數(shù)據(jù)齊全。

排除標(biāo)準(zhǔn)： 年齡<18歲或>80歲；住院期間接受手術(shù)治療或正處于圍手術(shù)期的患者(包括傳統(tǒng)外科手術(shù)及介入手術(shù))；合并急性感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷的患者；惡性腫瘤患者；圍生期女性；急性冠脈綜合征或心力衰竭急性發(fā)作期患者；急性腎衰竭、嚴(yán)重腎功能不全患者；合并嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲昏迷等的患者；內(nèi)分泌科系統(tǒng)腫瘤、自身免疫性疾病等應(yīng)用激素、免疫抑制劑治療的患者。

1.3 研究方法

每份血糖資料以早餐前、早餐后、午餐前、午餐后、晚餐前、晚餐后、睡前各時(shí)間點(diǎn)為行，以住院日期為列，分別羅列每位患者住院期間的所有毛細(xì)血管血糖監(jiān)測(cè)值，計(jì)算每位患者所有血糖的MBG、SD、CV。變異系數(shù)的計(jì)算公式： CV=SD/MBG×100%。依照《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于2020年部分節(jié)假日安排的通知》區(qū)別工作日與非工作日，分別計(jì)算出每位患者工作日、非工作日的上述血糖參數(shù)。對(duì)比工作日與非工作日血糖CV的區(qū)別，同時(shí)統(tǒng)計(jì)兩者血糖CV差別與一系列臨床參數(shù)之間的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析

由營(yíng)養(yǎng)科經(jīng)血糖管理系統(tǒng)記錄提取，住院期間接受血糖監(jiān)測(cè)者共295例，依照入排標(biāo)準(zhǔn)，排除數(shù)據(jù)不足者35例(均為僅有工作日血糖數(shù)據(jù)的情況)，糖尿病急性并發(fā)癥患者9例(均為糖尿病酮癥酸中毒)，重癥疾病患者3例(多器官功能衰竭1例，重度低鉀血癥、周期性麻痹合并橫紋肌溶解1例，慢性腎臟病5期維持性血液透析1例)，非糖尿病患者12例(自身免疫性疾病2例、內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤8例、其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病2例)，惡性腫瘤患者3例(彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤1例，甲狀腺惡性腫瘤1例，結(jié)腸惡性腫瘤1例)，年齡不符合者1例。最終共納入住院患者232例。所有患者血糖MBG的均值為(9.58±1.71) mmol/L，血糖SD的均值為(2.92±0.90) mmol/L，血糖CV的均值為(30.32±6.71)%，工作日與非工作日的血糖MBG無(wú)明顯差異(P=0.085)，工作日血糖SD和CV均大于非工作日，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，見表1。同時(shí)，為探索血糖CV的大小與哪些因素相關(guān)，對(duì)所有入選患者的檢驗(yàn)、檢查資料進(jìn)行了分析，統(tǒng)計(jì)一系列相關(guān)參數(shù)情況，包括一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、降糖藥物使用情況等，見表2中“總體”部分。

表1 總體GV各參數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab.1 Statistical results of each parameter of total glycemic variability

2.2 按工作日血糖變異系數(shù)是否大于非工作日分組統(tǒng)計(jì)

為了探究工作日血糖CV比非工作日大的臨床意義，首先按照工作日血糖CV是否大于等于非工作日血糖CV分為兩組。分別統(tǒng)計(jì)兩組上述參數(shù)，基線資料包括年齡、性別、BMI、血壓、基礎(chǔ)胰島功能等，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，余指標(biāo)中唯一具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)為是否應(yīng)用胰島素(P<0.05)，余參數(shù)在兩組的對(duì)比中均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 各參數(shù)總體統(tǒng)計(jì)結(jié)果、按血糖變異系數(shù)差值<0或≥0分組統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab.2 Total statistical results of each parameter, and group statistical results according to the difference of glycemic coefficient of variation <0 or ≥0

續(xù)表

2.3 按二者血糖變異系數(shù)差值絕對(duì)值的中位數(shù)進(jìn)行分組統(tǒng)計(jì)

從另一角度出發(fā)，無(wú)論差值正負(fù)，工作日與非工作日血糖CV之間的差異越大，越能夠體現(xiàn)日間血糖的差異。故擬將所有差值均取絕對(duì)值，消除差值正負(fù)的影響(圖1)。依照所有差值絕對(duì)值的中位數(shù)(M=6.15%)進(jìn)行劃分，分別統(tǒng)計(jì)上述參數(shù)?；€資料方面兩組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在尿白蛋白肌酐比值、HbA1c差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3(總體各參數(shù)同表2，此處省略；部分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義參數(shù)省略未列出)。

圖1 工作日與非工作日血糖變異系數(shù)之差和二者絕對(duì)差值的分布情況Fig.1 The difference of the glycemic coefficient of variation between working days and non-working days and the distribution of the absolute difference between the two

表3 按血糖變異系數(shù)差值絕對(duì)值<6.15%或≥6.15%分組統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab.3 Group the statistical results according to the absolute value of the difference of the glycemic coefficient of variation <6.15% or ≥6.15%

3 討 論

3.1 本研究結(jié)果

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，住院非手術(shù)患者工作日血糖CV比非工作日血糖CV大。工作日與非工作日血糖CV差值越大(本質(zhì)上是日間血糖變異越大)，則合并有更多的靶器官損害。本研究是國(guó)內(nèi)外首個(gè)關(guān)注工作日與非工作日GV差異的回顧性分析。

3.2 人體血糖節(jié)律和血糖變異系數(shù)

人體具有正常的生理節(jié)律，如血壓具有明顯的晝夜節(jié)律變化，呈日間雙峰、夜間低谷的勺型分布，研究證實(shí)正常節(jié)律消失的非勺型血壓患者靶器官損害更重、發(fā)生心腦血管事件的危險(xiǎn)性增加[7-8]。同樣，在生理狀態(tài)下，外周和中樞生物鐘相互作用下引起人體睡眠/覺醒、進(jìn)食、皮質(zhì)醇節(jié)律性分泌、自主神經(jīng)系統(tǒng)的一系列變化，使得血糖水平變化呈現(xiàn)一定的生物節(jié)律[9-11]，一日內(nèi)血糖水平的變化表現(xiàn)為“平穩(wěn)的基礎(chǔ)血糖+較高的三餐后血糖”，夜間的血糖水平通常高于白天且不受睡眠和進(jìn)食影響[12]。而血糖波動(dòng)情況既包括日內(nèi)血糖變化，也包括日間血糖變化。

研究證實(shí)，血糖CV可作為預(yù)測(cè)高齡2型糖尿病患者心血管相關(guān)病死率的重要因子[13]，長(zhǎng)期不穩(wěn)定的空腹血糖CV值可作為2型糖尿病患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14]。CV同時(shí)結(jié)合了MBG與SD的統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)，能夠更合理的量化日間GV，相關(guān)文獻(xiàn)也報(bào)道了CV相對(duì)于MBG更具有度量?jī)?yōu)勢(shì)，同時(shí)比單獨(dú)使用SD更能夠描述日間GV[15]。工作日與非工作日之間的血糖差異屬于日間血糖變異，因此本研究選用血糖CV來(lái)評(píng)估GV情況是合理且具有代表性的。

3.3 影響工作日與非工作日GV差異的可能原因

本研究中所納入的患者均因血糖控制不佳于工作日入院，入院后醫(yī)務(wù)人員必然對(duì)降糖方案進(jìn)行的調(diào)整，醫(yī)源性措施的介入，如降糖藥物種類的更換、降糖藥物劑量的調(diào)整、生活方式的干預(yù)等，可能使患者在入院初期血糖水平有較大的波動(dòng)，因而導(dǎo)致工作日血糖CV較大。既往大樣本橫斷面研究顯示，內(nèi)分泌科住院第6天餐前高血糖生率明顯低于住院第1天[16]，這也說(shuō)明了工作日血糖CV較大在一定程度上符合患者住院診療的客觀規(guī)律。此外，血糖水平還受多因素影響，包括與情緒、運(yùn)動(dòng)、飲食等相關(guān)。合理膳食、適量運(yùn)動(dòng)、心理平衡在糖尿病的一級(jí)預(yù)防策略中占重要地位，指南同時(shí)推薦糖尿病前期患者應(yīng)通過(guò)飲食控制和運(yùn)動(dòng)以降低糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并定期隨訪及給予社會(huì)心理支持[1]。推測(cè)工作日與非工作日血糖變異度有所區(qū)別還可能與工作日、非工作日之間患者情緒不同、運(yùn)動(dòng)多少不同、飲食情況不同相關(guān)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，有超過(guò)30%的糖尿病患者伴有情緒障礙[17]，特別是老年糖尿病患者，多數(shù)具有病程長(zhǎng)、需要長(zhǎng)期藥物治療、被要求按時(shí)監(jiān)測(cè)血糖變化以及限制飲食等特點(diǎn)，均易導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁、焦慮等不良情緒[18]。早已有文獻(xiàn)證實(shí)抑郁情緒對(duì)于血糖控制有明確的負(fù)面影響，原因在于情緒障礙會(huì)增加患者的心理壓力，降低治療積極性，嚴(yán)重影響治療效果及生活質(zhì)量[19-20]。亦有相關(guān)研究證實(shí)，對(duì)伴有情緒障礙的老年糖尿病患者進(jìn)行心理健康教育，可顯著提高其血糖控制水平[21]。相比于非工作日，在工作日時(shí)間段內(nèi)患者會(huì)接受更加嚴(yán)格、規(guī)范的血糖監(jiān)測(cè)，醫(yī)師、護(hù)師對(duì)患者的詢問(wèn)、教育亦更頻繁，加之工作日家屬陪護(hù)時(shí)間的明顯減少，可能加重患者的負(fù)向情緒，從而使患者的血糖出現(xiàn)較大波動(dòng)，血糖CV增大。

同樣，證實(shí)血糖控制與運(yùn)動(dòng)情況之間相關(guān)性的研究由來(lái)已久，1992年對(duì)21 271名美國(guó)男性5年隨訪研究中即發(fā)現(xiàn)，隨著運(yùn)動(dòng)頻率的提高，2型糖尿病的發(fā)病情況明顯下降[22]。另?yè)?jù)統(tǒng)計(jì)，25%以上的2型糖尿病患者習(xí)慣久坐的生活方式[23]。近年研究顯示，規(guī)律、適度的有氧運(yùn)動(dòng)能有效降低血糖，其中，運(yùn)動(dòng)量是影響有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病患者血糖控制的重要因素[24-25]。非工作日期間，患者無(wú)繁復(fù)的檢驗(yàn)、檢查項(xiàng)目，有相對(duì)較多的時(shí)間、空間在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)或周邊進(jìn)行步行等有氧運(yùn)動(dòng)，外出活動(dòng)同時(shí)對(duì)情緒狀態(tài)亦有正向作用，這可能是非工作日血糖較工作日穩(wěn)定的一大原因。

飲食控制是血糖管理的關(guān)鍵。Meta分析顯示，合理膳食可降低2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)20%[26]。在2017年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)更新的糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)指南中，強(qiáng)調(diào)了合理營(yíng)養(yǎng)干預(yù)在糖尿病患者治療中的重要性[27]。我國(guó)學(xué)者也提出，飲食順序的指導(dǎo)和教育對(duì)于胰島素分泌、血糖調(diào)節(jié)亦具有重要意義[28]。在工作日中，患者將不可避免的接受多種檢驗(yàn)、檢查以評(píng)估病情，一部分評(píng)估項(xiàng)目對(duì)于是否需要空腹有較嚴(yán)格的要求，如糖耐量試驗(yàn)、精氨酸試驗(yàn)、皮質(zhì)醇節(jié)律、消化系統(tǒng)超聲、增強(qiáng)CT等，完成評(píng)估項(xiàng)目可能導(dǎo)致患者進(jìn)餐情況紊亂，依特殊情況暫停降糖藥物應(yīng)用或臨時(shí)調(diào)整降糖方案，可能造成血糖波動(dòng)較大、血糖CV增大。而在非工作日期間，患者規(guī)律依照營(yíng)養(yǎng)科配餐時(shí)間、飲食結(jié)構(gòu)進(jìn)餐，順應(yīng)人體節(jié)律變化，藥物方案調(diào)整幅度小，血糖CV相應(yīng)較小。

3.4 胰島素的應(yīng)用對(duì)工作日GV的影響

按工作日血糖CV是否大于非工作日血糖CV分組，僅見使用胰島素治療對(duì)于血糖變異度有影響，胰島素的應(yīng)用與工作日血糖CV大于非工作日血糖CV具有相關(guān)性。這可能與住院患者多于工作日入院治療有關(guān)，亦為前文述及的醫(yī)源性介入措施之一。報(bào)道證實(shí)胰島素治療能明顯降低初發(fā)2型糖尿病患者血糖指標(biāo)[29]。入院后開始使用胰島素控制血糖，外源性胰島素的使用影響生理緩沖系統(tǒng)，導(dǎo)致血糖調(diào)控相對(duì)不平穩(wěn)，相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)胰島素的使用使總體血糖波動(dòng)幅度增大亦有報(bào)道[30]。在ICU中這種情況表現(xiàn)得更為明顯，文獻(xiàn)報(bào)道稱，ICU中患者病情危重，控制血糖更多的應(yīng)用胰島素治療，可使血糖較快的達(dá)到目標(biāo)水平[16]，這就可能造成工作日血糖變異系數(shù)較大的情況。

3.5 工作日與非工作日的GV差異的本質(zhì)是日間血糖變異的一種表現(xiàn)

已有文獻(xiàn)證實(shí)，隨著日間GV增大，全因死亡率及心血管死亡率均有升高[13]。而工作日與非工作日之間的GV區(qū)別，在本質(zhì)上是日間血糖變異的一種特殊類型。本研究中的分組方法僅體現(xiàn)工作日與非工作日血糖CV有區(qū)別的情況下各參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，事實(shí)上工作日血糖CV大于等于非工作日血糖CV的情況遠(yuǎn)多于相反情況，基于此的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表示的是工作日血糖CV大于非工作日血糖CV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與此相對(duì)的是，不論工作日與非工作日血糖CV差值為正或?yàn)樨?fù)，二者的差異越大，越能表現(xiàn)日間GV的差異越大。

故按所有差值絕對(duì)值的中位數(shù)分為兩組，結(jié)果見尿白蛋白肌酐比值對(duì)工作日與非工作日血糖CV的差值大小存在影響，這提示日間GV差別越大，合并有越多的糖尿病并發(fā)癥，靶器官的損害越多，文獻(xiàn)報(bào)道血糖波動(dòng)幅度增大可能加劇了尿白蛋白的排出[31]，與本結(jié)論相符。同時(shí)HbA1c在兩組中亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而臨床已經(jīng)明確HbA1c作為血糖平均水平的指標(biāo)與糖尿病慢性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[32]，亦與本研究結(jié)果一致。

本研究的數(shù)據(jù)收集期恰逢2019新型冠狀病毒肺炎疫情在我國(guó)肆虐時(shí)期，全國(guó)各衛(wèi)生醫(yī)療單位遵守疫情防控要求及規(guī)范，嚴(yán)格控制單位內(nèi)人流量及住院患者數(shù)量，特別是非急癥患者的住院治療受到很大限制，因而導(dǎo)致最終納入病例數(shù)不甚充裕，此為本研究之不足所在。另不足之處還在于，因本研究系回顧性分析，無(wú)患者相關(guān)的活動(dòng)記錄，例如，不同時(shí)間段家屬陪護(hù)與否、親友探視情況均可對(duì)患者情緒產(chǎn)生影響；不同時(shí)間段患者活動(dòng)范圍、是否有步行等適當(dāng)有氧運(yùn)動(dòng)，均影響患者運(yùn)動(dòng)情況；雖然營(yíng)養(yǎng)師按照患者BMI和空腹血糖等相關(guān)指標(biāo)計(jì)算能量，再監(jiān)督受訓(xùn)廚師按要求統(tǒng)一烹飪，但患者是否因個(gè)人飲食習(xí)慣、接受各項(xiàng)檢查等原因造成沒有嚴(yán)格遵守醫(yī)囑，或自行加餐等，均是糖尿病飲食控制方面不確定因素。綜上所述，受限于回顧性研究的缺陷，無(wú)法量化患者在工作日、非工作日中的活動(dòng)情況，尚不能明確解釋工作日GV大于非工作日GV的確切原因，目前亟需相關(guān)前瞻性研究分析加以探究。同時(shí)，根據(jù)2020年ADA糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)的建議，遵循國(guó)家糖尿病自我管理教育和支持(DSMES)標(biāo)準(zhǔn)，所有糖尿病患者應(yīng)參加糖尿病自我管理教育，并獲得必要的支持，以促進(jìn)患者擁有糖尿病自我保健所需的知識(shí)、決策能力和技能。這需要醫(yī)院組建糖尿病診治團(tuán)隊(duì)，為患者提供相應(yīng)支持，遵循醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療推薦，使患者獲得更科學(xué)和全面的飲食模式，宏量營(yíng)養(yǎng)素分配，膳食計(jì)劃和體重管理的指導(dǎo)，對(duì)整體血糖的管理起到更加正向、積極的作用。