何朝凱 ，劉春香 ，王輝 ，張俊華

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730）

目前，在醫(yī)療、護(hù)理、康復(fù)、營(yíng)養(yǎng)以及精神衛(wèi)生等健康領(lǐng)域的臨床研究中普遍存在結(jié)局指標(biāo)選擇、測(cè)量和報(bào)告不一致、不實(shí)用性、不規(guī)范性等問題，甚至一些至關(guān)重要的結(jié)果可能被低估或完全忽視[1-6]。為了得到實(shí)用性、可靠性更高的研究結(jié)果，使之成為患者、醫(yī)療健康專業(yè)者和衛(wèi)生政策制定者等決策時(shí)的重要參考依據(jù)，研究者在進(jìn)行臨床試驗(yàn)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí)需要高度重視結(jié)局指標(biāo)報(bào)告的規(guī)范化[7]。

核心指標(biāo)集（COS）是一組關(guān)于健康衛(wèi)生行業(yè)中特定領(lǐng)域的所有臨床試驗(yàn)被要求測(cè)量和報(bào)告的最少化、共識(shí)化的指標(biāo)集合[8]。COS研究通過候選條目產(chǎn)生、兩輪Delphi問卷調(diào)查、舉辦多方共識(shí)會(huì)議這3個(gè)階段與18條最基本的報(bào)告條目要求來產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)化的指標(biāo)集合，從而在臨床研究結(jié)局指標(biāo)的選擇和報(bào)告上達(dá)成共識(shí)[9]，以提高同類研究指標(biāo)的一致性和實(shí)用性[10]，避免同類研究結(jié)果因異質(zhì)性無法進(jìn)行合并與比較所造成的不必要的資源浪費(fèi)[11-12]。

中醫(yī)藥臨床研究的結(jié)局指標(biāo)問題同樣較多，且有一定的特殊性，迫切需要探索形成符合自身特點(diǎn)的COS[13-14]。本研究采用COS研究的方法，通過對(duì)近5年中醫(yī)藥治療乳腺癌隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行收集，分析研究報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)及存在的問題，為構(gòu)建中醫(yī)藥防治乳腺癌核心指標(biāo)集奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語言限定為英文和中文。2）患者類型：明確符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，不受乳腺癌病理類型、乳腺癌臨床分期、病程、年齡、種族和地域的限制。3）干預(yù)措施：觀察組單獨(dú)或聯(lián)合使用中醫(yī)藥相關(guān)療法，包括中藥方劑和中成藥，對(duì)照措施不進(jìn)行限制。4）結(jié)局指標(biāo)：提取納入研究中報(bào)告的所有結(jié)局指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并其他疾病的研究。2）以針灸、推拿、中藥熏洗、穴位注射、穴位貼敷等為干預(yù)措施的研究。3）學(xué)位論文。4）綜述性文章。5）重復(fù)發(fā)表的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索 采用自由詞和主題詞結(jié)合的方式 檢 索 Cochrane Library、Pubmed、Embase、Web of Science、SinoMed、萬方數(shù)據(jù)和中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為2014年1月—2019年10月。中文檢索詞為“乳腺癌”“乳腺腫瘤”“臨床試驗(yàn)”“臨床研究”“臨床觀察”“臨床評(píng)價(jià)”“臨床調(diào)查”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“中醫(yī)”“中藥”等。英文檢索詞為“Breast Neoplasms”“Breast Cancer”“Breast Tumor”“Traditional Chinese Medicine”“herbal medicine”“zhongyi”“zhongyao”“Clinical Trial”“Randomized Controlled Trial”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究閱讀全文，確定是否納入，并提取資料，交叉核對(duì)。如遇分歧，經(jīng)討論解決。

采用預(yù)先設(shè)計(jì)的Excel表格對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，主要內(nèi)容包括：1）研究的基本信息，包括題目、第一作者、發(fā)表年限、發(fā)表期刊等。2）研究對(duì)象的基線情況，包括人口學(xué)特征如例數(shù)、年齡，以及臨床特征如病理分型、臨床分期、病程、中醫(yī)證型等。3）干預(yù)措施，包括藥物名稱、療程、頻次、用量等。4）結(jié)局指標(biāo)及其測(cè)量方法和評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 根據(jù)檢索策略初檢獲得10202篇相關(guān)文獻(xiàn)，刪除重復(fù)文獻(xiàn)后，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)篩選后最終納入112篇文獻(xiàn)，其中中文110篇，英文2篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature screening flow

2.2 納入研究的基本特征

2.2.1 樣本量 112個(gè)RCT研究中共包含9 430例患者，其中觀察組4 738例，對(duì)照組4 692例，年齡范圍17～80歲。樣本量范圍為20～620例，研究的平均樣本量為84例。

2.2.2 病程 共有23個(gè)（23/112，21%）研究報(bào)告了病程，具體病程為0～25年，89個(gè)研究未報(bào)告病程。

2.2.3 病理分型 共53個(gè)（53/112，47%）研究報(bào)告了乳腺癌患者的病理分型，主要包括乳頭狀癌、髓樣癌、小管癌、黏液腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌和腺癌等。

2.2.4 臨床分期 65個(gè)（65/112，58%）研究報(bào)告了具體臨床分期，根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）和美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）聯(lián)合制定的乳腺癌TNM分期法分為Ⅰ～Ⅳ期。

2.2.5 中醫(yī)證型 報(bào)告中醫(yī)證型的研究共25個(gè)（25/112，22%），包括氣陰兩虛、氣血兩虛、正氣虧虛、中陽氣虛、氣虛、血虛、腎虛、腎陰虛、肝腎陰虛、肝郁痰凝、肝瘀痰凝、肝郁脾虛、肝郁氣滯、瘀毒蘊(yùn)結(jié)、沖任失調(diào)、正虛毒熾、心脾兩虛、脾虛痰濕、脾胃虛弱、脾胃濕熱、脾胃虛寒，共21種證型。

2.2.6 干預(yù)措施 干預(yù)措施分為中藥湯劑和中成藥兩種類型，分別有62個(gè)和49個(gè)研究，另有1項(xiàng)研究采用湯劑結(jié)合中成藥療法。其中中成藥22個(gè)為注射液，28個(gè)為口服制劑。

2.2.7 療程 除5個(gè)研究未報(bào)告療程相關(guān)信息外，其余107項(xiàng)RCT均報(bào)告試驗(yàn)療程。療程為7 d～5年，具體分布為：療程≤2周有3個(gè)（2.6%），療程2～4周有7個(gè)（6.3%），療程4～8周有34個(gè)（30.4%），療程8周～6個(gè)月有53個(gè)（47.3%），療程6個(gè)月以上共10個(gè)（8.9%）。

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 指標(biāo)域 納入研究報(bào)告的所有結(jié)局指標(biāo)共61項(xiàng)，單個(gè)研究報(bào)告的最少結(jié)局指標(biāo)為1個(gè)，最多為7個(gè)，每項(xiàng)研究平均報(bào)告3個(gè)。根據(jù)指標(biāo)的功能屬性，將納入研究的所有結(jié)局指標(biāo)歸類為臨床療效、中醫(yī)癥狀/證候、癥狀體征、理化檢測(cè)、生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期預(yù)后、經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估和安全性事件8個(gè)域。見圖2。

圖2 指標(biāo)域Fig.2 Outcome measures field

2.3.2 指標(biāo)頻次 在所有納入文獻(xiàn)中，結(jié)局指標(biāo)使用率排前15位的依次為：臨床療效、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量、腫瘤標(biāo)志物、生存情況、免疫功能指標(biāo)、安全性評(píng)價(jià)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況、中醫(yī)證候積分、中醫(yī)證候療效、中醫(yī)癥狀積分、血管生成指標(biāo)、體力狀況、骨髓抑制、睡眠質(zhì)量。見表1。

表1 使用率排前15位的結(jié)局指標(biāo)Tab.1 Top 15 indicators of utilization rate

其中，臨床療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以世界衛(wèi)生組織擬定的實(shí)體瘤客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，主要分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），臨床受益率=CR+PR+SD。

2.3.3 指標(biāo)組合 結(jié)局指標(biāo)組合使用情況的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，有10個(gè)研究同時(shí)使用臨床療效、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量3個(gè)指標(biāo)；有4個(gè)研究同時(shí)使用臨床療效、不良反應(yīng)兩個(gè)指標(biāo)；有4個(gè)研究同時(shí)使用臨床療效、不良反應(yīng)、安全性評(píng)價(jià)3個(gè)指標(biāo)；有3個(gè)研究同時(shí)使用臨床療效、不良反應(yīng)、免疫功能3個(gè)指標(biāo)。具體的結(jié)局指標(biāo)組合類型多達(dá)82種。不同指標(biāo)組合使用頻數(shù)詳見開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）。

2.3.4 測(cè)量時(shí)間點(diǎn) 頻次排列前5位的有效性指標(biāo)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)如下。1）臨床療效：83項(xiàng)研究采用臨床療效指標(biāo)，測(cè)量的時(shí)間點(diǎn)共14個(gè)，3項(xiàng)研究未報(bào)告時(shí)間點(diǎn)，其中20個(gè)研究（24.1%）選擇在治療6周后測(cè)量，15個(gè)研究（18.1%）為治療12周后測(cè)量，12個(gè)研究（14.5%）為治療8周后測(cè)量，10個(gè)研究（12.0%）為治療9周后測(cè)量。2）腫瘤標(biāo)志物：26項(xiàng)研究共報(bào)告9個(gè)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)，9個(gè)研究（34.6%）選擇在治療6周后測(cè)量，其次為治療9周后（5/26，19.2%）。3）免疫功能指標(biāo)：22項(xiàng)研究共9個(gè)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)，以治療6周后進(jìn)行測(cè)量的最多（6/22，27.3%），其次為9周（4/22，18.2%）。4）中醫(yī)證候積分：8個(gè)研究選擇了中醫(yī)證候積分指標(biāo)，2項(xiàng)（25%）研究在治療6周后進(jìn)行測(cè)量。5）中醫(yī)證候療效：8個(gè)研究選擇了中醫(yī)證候療效指標(biāo)，2項(xiàng)（25%）研究在治療6周后進(jìn)行測(cè)量，另有2項(xiàng)（25%）研究在治療9周后進(jìn)行測(cè)量。詳見OSID。

3 討論

有學(xué)者在對(duì)中醫(yī)藥治療心絞痛臨床試驗(yàn)COS研究中指出，原始研究所報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)存在差異性大、不規(guī)范和不實(shí)用等問題[13，15]。本研究中同樣發(fā)現(xiàn)相似的問題，但以指標(biāo)組合過于隨意、指標(biāo)測(cè)量方法差異性大和指標(biāo)報(bào)告不規(guī)范這3個(gè)問題更為突出。

本研究在對(duì)中醫(yī)藥治療乳腺癌隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)分類整理過程中發(fā)現(xiàn)，原始研究在選擇和報(bào)告結(jié)局指標(biāo)時(shí)主要存在以下6個(gè)方面的問題。

1）缺乏終點(diǎn)指標(biāo)，臨床實(shí)用性不強(qiáng)。對(duì)于腫瘤的療效評(píng)價(jià)，最具臨床價(jià)值的指標(biāo)是預(yù)后，而現(xiàn)有研究中過多的中間指標(biāo)被研究者所使用，缺少對(duì)生存期等的報(bào)告。本研究中，僅17項(xiàng)（15.2%）納入研究報(bào)告了患者生存期，10項(xiàng)（8.9%）報(bào)告了生存率，2項(xiàng)（1.8%）報(bào)告了死亡情況。

2）指標(biāo)組合過于隨意。在112個(gè)RCT中就出現(xiàn)了多達(dá)82種不同的指標(biāo)組合類型，組合條目有2～7條不等，隨意性較大。其中，僅4個(gè)指標(biāo)組合使用的類型就有29種，且在所有組合類型中單個(gè)組合的使用頻次普遍不高。如使用頻次最高的臨床療效、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量這一組合指標(biāo)僅為10次，其余大多為1次。

3）同一指標(biāo)的測(cè)量時(shí)間點(diǎn)不統(tǒng)一，缺少遠(yuǎn)期效應(yīng)觀測(cè)。如臨床療效這一指標(biāo)的測(cè)量時(shí)間點(diǎn)就多達(dá)14個(gè)，且大部分研究的指標(biāo)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)多在12周以內(nèi)。對(duì)于腫瘤治療來說，長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果評(píng)價(jià)是關(guān)鍵，但目前中醫(yī)藥治療乳腺癌的研究，缺乏對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)果的測(cè)量與評(píng)價(jià)。

4）相同指標(biāo)測(cè)量方法差異性大。如在進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)，研究者采用了8個(gè)不同的測(cè)評(píng)量表。部分結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同，也存在自擬評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的情況。

5）指標(biāo)報(bào)告不規(guī)范。主要體現(xiàn)在指標(biāo)變量類型隨意轉(zhuǎn)換、指標(biāo)名稱不規(guī)范和不同指標(biāo)存在相似交叉條目這3個(gè)方面。如臨床療效、生存情況和中醫(yī)癥狀療效等連續(xù)性變量被轉(zhuǎn)化成等級(jí)資料進(jìn)行報(bào)告，多用顯效、有效、無效、總有效率、總生存率等形式。同一指標(biāo)存在錯(cuò)用或亂用不同名稱進(jìn)行報(bào)告的情況，如部分研究將KPS評(píng)分報(bào)告為生活質(zhì)量評(píng)分，而另一部分研究卻報(bào)告為體力狀況或功能狀態(tài)評(píng)分。此外，還有研究在報(bào)告結(jié)局指標(biāo)時(shí)存在條目交叉重復(fù)報(bào)告的情況。如生活質(zhì)量評(píng)分中包含了軀體功能、心理功能、社會(huì)功能和物質(zhì)生活狀態(tài)4個(gè)維度，在臨床療效、中醫(yī)癥狀療效和睡眠質(zhì)量評(píng)分等條目中均有重復(fù)交叉的內(nèi)容。

6）自擬癥狀或證侯積分，缺乏能體現(xiàn)中藥特色效果的特異性指標(biāo)。在所有納入研究中，僅18%左右的研究報(bào)告了中醫(yī)相關(guān)指標(biāo)。

本研究還對(duì)所有指標(biāo)的使用頻次進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，為核心指標(biāo)集條目池的構(gòu)建提供數(shù)據(jù)支持。這些在原始文獻(xiàn)中使用頻次高的指標(biāo)將被推薦為候選指標(biāo)條目進(jìn)入初選條目池，然后通過Delphi調(diào)查和多方共識(shí)會(huì)議，最終形成中醫(yī)藥治療乳腺癌的臨床研究COS。

4 局限性與展望

本研究納入的原始研究類型較為單一，且文獻(xiàn)限定為近5年發(fā)表，樣本的代表性存在一定的局限。未來的研究應(yīng)該進(jìn)一步擴(kuò)充納入研究的類型，如病例報(bào)告文獻(xiàn)、注冊(cè)研究方案等，同時(shí)擴(kuò)大文獻(xiàn)的年限跨度進(jìn)行補(bǔ)充和對(duì)比研究，為COS的制定提供更為全面的初始條目池。

5 結(jié)論

中醫(yī)藥治療乳腺癌相關(guān)臨床研究所報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)主要存在終點(diǎn)指標(biāo)過少、遠(yuǎn)期效應(yīng)測(cè)量缺乏等臨床實(shí)用性差的問題；同時(shí)還存在組合過于隨意、測(cè)量方法差異性大、表達(dá)不規(guī)范、數(shù)量不一致以及測(cè)量時(shí)間點(diǎn)跨度大等異質(zhì)性過高的問題。因此，需要構(gòu)建公認(rèn)的中醫(yī)藥核心指標(biāo)集，以提高中醫(yī)藥臨床研究的質(zhì)量，減少不必要的資源浪費(fèi)。