王志宏，張靜，吳淑瓊，陳丹，陳偉，湯涌，張眾志

（湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430015）

2019年12月湖北武漢地區(qū)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多例不明原因肺炎，研究發(fā)現(xiàn)，為新型冠狀病毒感染引起，該病毒79.5%的基因序列與嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）病毒相似，同屬于β屬冠狀病毒。該病主要經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，新型冠狀病毒感染的患者以及無(wú)癥狀感染者均可成為傳染源，人群普遍易感。本次疫情發(fā)展迅速，嚴(yán)重危害人類(lèi)生命安全，很快得到國(guó)內(nèi)外高度關(guān)注。世界衛(wèi)生組織（WHO）2020年1月12日將其命名為Coronavirus disease 2019（COVID-19）。2月7日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)將本病命名為新型冠狀病毒肺炎，簡(jiǎn)稱(chēng)新冠肺炎。新冠肺炎疫情發(fā)生以來(lái)，通過(guò)采取一系列防控措施，中國(guó)境內(nèi)疫情得到一定控制，但境外發(fā)病人數(shù)不斷上升。新冠肺炎疫情全球蔓延，形勢(shì)極為嚴(yán)峻。從中醫(yī)角度上，新冠肺炎屬于疫病范疇，基本病因?yàn)楦惺芤哽逯畾狻?003年，中國(guó)使用中醫(yī)藥治療SARS療效顯著，曾經(jīng)過(guò)WHO專(zhuān)家組考查，推薦在全球推廣[1]，積累了寶貴的中醫(yī)治療經(jīng)驗(yàn)。疫情發(fā)生以來(lái)，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布了一系列《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《方案》），在第三版《方案》明確納入中醫(yī)治療，奠定了中醫(yī)藥在新冠肺炎治療中的重要地位。正如張伯禮院士所說(shuō)“中醫(yī)藥全程參與此次疫情的防治工作，全程發(fā)揮作用，彰顯了中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢(shì)”，防治疫情，中醫(yī)從參與者變成了主力軍[2-5]。研究中醫(yī)藥治療新冠肺炎用藥特點(diǎn)及規(guī)律意義重大。

湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院是武漢市第3批新冠肺炎定點(diǎn)收治醫(yī)院，本研究收集2020年1月24日—3月11日于本院住院并確診為新冠肺炎普通型患者的基本信息及中醫(yī)處方，通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用軟件的頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、熵聚類(lèi)等數(shù)據(jù)分析方法，總結(jié)本院采用中醫(yī)藥治療新冠肺炎普通型的遣方用藥特點(diǎn)及組方規(guī)律，篩選出常用中藥、藥對(duì)，探索潛在的藥物組合、新處方，以期為臨床救治工作提供新的參考。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究所納入的319例研究對(duì)象均來(lái)自于2020年1月24日——3月11日在湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院住院確診為新冠肺炎普通型，并接受中藥治療的患者，主要收集其基本信息、舌象情況以及中藥處方，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行人工篩選，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合第七版《方案》中確診病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且臨床分型為普通型。2）中藥處方信息完整，且非單味藥處方。3）中藥劑型為湯劑，給藥途徑為口服。4）個(gè)人處方完全重復(fù)者只取其一。

1.3 數(shù)據(jù)處理 關(guān)于中藥名稱(chēng)，在嚴(yán)格尊重客觀事實(shí)的基礎(chǔ)上，考慮到大部分中藥使用不同的炮制方法，其功效有所偏重，主治病癥有所差異，本研究所錄入中藥處方信息，以實(shí)際處方信息為主，將不同炮制品分開(kāi)錄入，如甘草、炙甘草列為兩種藥物，部分中藥參照全國(guó)中醫(yī)藥高等教育“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》和2015版《中華人民共和國(guó)藥典》進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一，如生白術(shù)、白術(shù)統(tǒng)一為白術(shù)，生山楂、山楂統(tǒng)一為山楂等。

1.4 分析軟件 采用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5）”軟件，該軟件由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與分析 將收集到的資料逐項(xiàng)錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5）”。采用雙人錄入模式，一個(gè)人負(fù)責(zé)錄入，另一個(gè)人負(fù)責(zé)審核，嚴(yán)格確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。所有數(shù)據(jù)錄入完成之后，通過(guò)軟件中的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”和“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”，對(duì)所錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行基本信息的統(tǒng)計(jì)以及用藥特點(diǎn)和組方規(guī)律的分析并挖掘部分新處方。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

2.1.1 性別統(tǒng)計(jì) 在統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)中，選擇醫(yī)案統(tǒng)計(jì)，在中醫(yī)疾病中輸入“疫病”，可查詢到319條記錄，本次研究對(duì)象包括女性173例，男性146例，男女比例 1∶1.18。

2.1.2 年齡統(tǒng)計(jì) 本次研究對(duì)象年齡在10～90歲之間，10～20歲 3例，21～30歲 14例，31～40歲 32例，41～50歲 51例，51～60歲 88例，61～70歲 95例，>70歲36例。可以看出51～70歲為本病高發(fā)年齡段，占57.37%。

2.2 舌象分布情況 本次研究對(duì)象中出現(xiàn)頻次依次是舌紅184次，舌淡紅108次，苔薄黃91次，苔白膩86次，苔薄白60次，苔黃34次，苔白17次，舌暗紅16次，苔黃膩14次，舌絳6次。對(duì)舌象情況設(shè)定支持度個(gè)數(shù)15，置信度0.5，包含以下6種組合模式，見(jiàn)表1。其中關(guān)聯(lián)分析置信度最高的是舌紅、苔黃，見(jiàn)表2。

表2 舌象關(guān)聯(lián)分析（置信度＞0.50）Tab.2 Association analysis of tongue picture(confidence degree>0.50)

2.3 用藥頻次 分析所收集的709首方劑的中藥使用頻次，共涉及251味中藥，其中有30味中藥使用頻次在100次以上，頻次按降序排列，最常用的7味藥分別是茯苓、陳皮、燀苦杏仁、法半夏、炙甘草、炒白術(shù)、北柴胡。見(jiàn)表3。

2.4 藥物性味 根據(jù)“四氣五味統(tǒng)計(jì)”，結(jié)果顯示，本次研究中治療新冠肺炎的中藥藥性以溫性為主，4 416次，其次為寒性2 937次，平性1 870次，涼性377次，熱性30次。中藥藥味以苦、甘、辛多見(jiàn)，分別為 4 711、4 532、4 370 次；其次，酸 452 次，咸229次，澀78次。

2.5 藥物歸經(jīng) 根據(jù)“歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)”，以降序方式對(duì)歸經(jīng)出現(xiàn)的頻次進(jìn)行排列，結(jié)果顯示本研究中治療新冠肺炎的中藥主要?dú)w肺經(jīng)5 940次，其次是脾經(jīng)5166次，胃經(jīng)4616次，心經(jīng)2126次，肝經(jīng)1877次，腎經(jīng)1 525次，大腸經(jīng)1 329次，膽經(jīng)876次，膀胱經(jīng)609次，小腸經(jīng)495次。

2.6 藥物劑量 依據(jù)前面的藥物頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果，主要分析使用頻次前7位的藥物用量情況結(jié)果顯示本次研究中茯苓用到的劑量為6～30 g，其中以15 g（314次）最為常用；陳皮用量 5～20 g，10 g（125次）和 12 g（102 次）較為常用；燀苦杏仁用量 5～15 g，常用劑量為 10 g（117次），15 g（86次）；法半夏用量3～18 g，常用劑量有 10 g（129 次），12 g（78 次）；炙甘草用量 3～20 g，6 g最為常用（238次）；炒白術(shù)用量 6～30 g，常用劑量為 10 g（92次），15 g（73次）；北柴胡用量 3～20 g，10 g（98 次）最常用，其次是 12 g（49次）。

表3 處方中頻次＞100次的中藥統(tǒng)計(jì)Tab.3 Statistics of traditional Chinese medicine prescriptions with frequency>100 times 次

2.7 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 對(duì)709首方劑進(jìn)行“組方規(guī)律”分析，支持度設(shè)為152、置信度設(shè)為0.7，以降序方式對(duì)藥物組合出現(xiàn)的頻次進(jìn)行排列，本次研究常用的藥物組合是“陳皮、茯苓”“炒白術(shù)、茯苓”“茯苓、燀苦杏仁”等，見(jiàn)表4。對(duì)所得藥物組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，提取出12條關(guān)聯(lián)規(guī)則，關(guān)聯(lián)系數(shù)最高的是陳皮-炒白術(shù)-茯苓，見(jiàn)表5。

表4 高頻藥物組合情況Tab.4 Combination of high-frequency drugs 次

表5 藥物組合的關(guān)聯(lián)分析（置信度＞0.70）Tab.5 Association analysis of drug combination(confidence degree>0.70)

2.8 基于“改進(jìn)的互信息法”分析 設(shè)置相關(guān)度為6，懲罰度為2，進(jìn)行聚類(lèi)分析，得到處方中藥物之間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.05以上的隱性藥物組合按降序排列，見(jiàn)表6。

表6 關(guān)聯(lián)系數(shù)＞0.05的隱性藥物組合Tab.6 Recessive drug combinations with correlation coefficient>0.05

2.9 基于熵聚類(lèi)法分析 以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度進(jìn)行約束，設(shè)置相關(guān)度為6，懲罰度為2，由復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)得到10對(duì)含有3味藥物的潛在核心藥物組合，見(jiàn)表7。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)分析，演化5個(gè)新處方，見(jiàn)表8。

表7 潛在的核心藥物組合Tab.7 Potential core drug combinations

表8 新方組合Tab.8 New party portfolio

3 討論

新冠肺炎屬于中醫(yī)疫病范疇，因感受疫戾之氣發(fā)病，“濕”“熱”“毒”“瘀”是其發(fā)病的基本病機(jī)。中醫(yī)關(guān)于疫病的認(rèn)識(shí)歷史悠久，《黃帝內(nèi)經(jīng)》云“五疫之至，皆相染易，無(wú)問(wèn)大小，病狀相似”，認(rèn)識(shí)到疫病癥狀相似、傳染性強(qiáng)的特點(diǎn)。吳又可《溫疫論》言“溫疫之為病，非風(fēng)、非寒、非暑、非濕，乃天地間別有一種異氣所感”，為“非其時(shí)而有其氣”，認(rèn)識(shí)到疫病的發(fā)病因素。

3.1 一般情況 本次研究共收集319例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，結(jié)果顯示性別方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明本次疫情男女發(fā)病概率大致相同。在年齡上以57歲發(fā)病人數(shù)最多，51～70歲為高發(fā)年齡段，發(fā)病年齡以中老年為主，高齡人數(shù)少，考慮與本研究收集患者病情相對(duì)較輕有關(guān)。舌象分布情況以舌紅、舌淡紅、苔薄黃、苔白膩較常見(jiàn)，其中舌紅苔黃、舌淡紅苔白膩為最常見(jiàn)的組合模式，如仝小林院士在武漢金銀潭醫(yī)院等醫(yī)院詳細(xì)診察患者后所述：“不管舌苔偏黃還是偏白，總的呈現(xiàn)厚膩腐苔，濕濁之象非常重”，符合上述關(guān)于濕熱的病機(jī)特點(diǎn)[6]。

3.2 用藥特點(diǎn)及組方規(guī)律 本研究共收集709首方劑，高頻藥物功效以補(bǔ)益、化痰止咳、化濕、解表清熱為主。在第七版《方案》中關(guān)于新冠肺炎普通型的中藥治療中，推薦的蒼術(shù)、廣藿香、草果仁、厚樸均為化濕藥，生石膏、蘆根均為清熱藥，苦杏仁、葶藶子均為化痰止咳平喘藥，對(duì)于恢復(fù)期患者推薦使用黨參、黃芪、南北沙參、麥冬等補(bǔ)虛藥。另外，白明等[7]從古籍中挖掘的高頻中藥也以化濕藥、健脾藥、補(bǔ)益藥為主。這表明本研究中的高頻藥物具有臨床推廣價(jià)值?！昂邿嶂?，熱者寒之”，溫寒之性藥物使用較多，苦能泄能燥能堅(jiān)陰，甘能補(bǔ)益和中，辛發(fā)散行氣行血，與本病的“濕”“熱”“毒”“瘀”的病機(jī)吻合。藥物歸經(jīng)主入肺、脾、胃經(jīng)。肺為五臟之華蓋，為嬌臟，外邪易侵之，脾為肺之母，脾胃為后天之本，肺與脾胃關(guān)系密切。正如《石室秘錄·臟治法》中記載：“肺氣之傷，必補(bǔ)脾氣，脾氣既傷，肺氣亦困，故補(bǔ)肺必須補(bǔ)脾，而補(bǔ)脾必須補(bǔ)肺?！惫逝R床治療上，當(dāng)肺脾胃同治。

本次研究常用的藥物組合是“陳皮、茯苓”“炒白術(shù)、茯苓”“茯苓、燀苦杏仁”等。相關(guān)系數(shù)最高的藥物組合是“陳皮、炒白術(shù)、茯苓”。其中茯苓是本次研究使用頻次最高的藥物，屬于利水滲濕藥，味甘而淡，甘則能補(bǔ)，健脾和中，淡則能滲，使?jié)駸o(wú)所聚，痰無(wú)由生，驅(qū)邪與扶正并舉，另外本品還可入心脾經(jīng)，健脾寧心。陳皮在本研究中使用頻次僅次于茯苓，屬于理氣藥，功專(zhuān)理氣健脾、燥濕化痰，對(duì)于寒濕阻滯中焦最為適宜，辛行溫通，入肺走胸，理氣寬胸止痛。白術(shù)具有補(bǔ)氣健脾、燥濕利尿、固表止汗等功效，被譽(yù)為“脾臟補(bǔ)氣健脾第一要藥”，其不同炮制方法功效偏重不同。本研究中炒白術(shù)使用頻次較高，炒用主要取其能增強(qiáng)補(bǔ)氣健脾止瀉之功效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，陳皮具有祛痰、促消化等作用，在呼吸系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)疾病常用[8]，白術(shù)具有抗炎、調(diào)節(jié)胃腸功能、抗抑郁等作用[9]，茯苓具有抗肝纖維化、抗炎、調(diào)節(jié)腸道菌群、增強(qiáng)免疫等多種生物活性[10]。綜上，陳皮、炒白術(shù)、茯苓配伍，適宜治療新冠肺炎常見(jiàn)的發(fā)熱、咳痰、納差、嘔吐、腹瀉、焦慮等癥狀，可加強(qiáng)臨床上的應(yīng)用。

3.3 核心藥對(duì)及新處方 本研究基于改進(jìn)的互信息法挖掘出10對(duì)潛在核心藥物組合，其中關(guān)聯(lián)系數(shù)排在前3位的分別是款冬花-澤瀉、紫菀-枳實(shí)、山麥冬-北沙參。其中款冬花、澤瀉、紫菀、枳實(shí)均為國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和國(guó)家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合推薦的中藥復(fù)方清肺排毒湯中的藥味，臨床應(yīng)用廣泛。款冬花與澤瀉配伍，苦甘中和，寒溫并用，既潤(rùn)肺化痰，又利濕去濁，使水濕之邪從小便而去。紫菀與枳實(shí)同用，均可化痰行氣，肺脾胃同調(diào)。山麥冬與北沙參均為補(bǔ)陰藥，兩者相須為用，養(yǎng)陰潤(rùn)肺、益胃生津之功效強(qiáng)，另外麥冬還可歸心經(jīng)，清心除煩安神，適宜新冠肺炎肺燥干咳、煩躁失眠者。

本研究基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)分析得到5個(gè)新處方，其中新方1類(lèi)似升降散化裁方，清代溫病大家楊栗山《傷寒瘟疫條辨》一書(shū)中，將升降散列為治療瘟疫病的15首方之首，近代醫(yī)家蒲輔周曾提出“瘟疫之升降散，猶如四時(shí)溫病之銀翹散”。第三版《方案》中明確推薦升降散用于治療新冠肺炎濕邪郁肺證。新方1中有多味祛風(fēng)藥，其性味辛溫能走能散，能宣暢三焦氣機(jī)，對(duì)于由外邪導(dǎo)致的新冠肺炎來(lái)說(shuō)，恰當(dāng)選用祛風(fēng)藥，可達(dá)到表里同治[9]。新方2和新方3相當(dāng)于沙參麥冬湯加減方，類(lèi)似第七版《方案》氣陰兩虛證推薦處方，新方2加用了石斛，滋養(yǎng)胃陰之功效增強(qiáng)，新方3加用了薏苡仁、滑石粉、草豆蔻，在養(yǎng)肺胃之陰的基礎(chǔ)上，增加了利濕功效，契合新冠肺炎“濕”的病機(jī)特點(diǎn)，在臨床上可考慮應(yīng)用。新方4為三仁湯化裁方，方中燀苦杏仁、草豆蔻、薏苡仁3味藥同用，暢三焦氣機(jī)，枳實(shí)行氣化痰消積，射干、款冬花降氣化痰，諸藥合用，氣機(jī)通暢，可去痰濕之邪。新冠肺炎起源于濕，濕性彌漫三焦，阻礙氣機(jī)，聚而為痰，痰濕貫穿疾病始終，臨床治療上可加強(qiáng)從痰濕論治。新方5類(lèi)似射干麻黃湯和麻杏石膏湯的化裁方，均為清肺排毒湯的組成方劑[11]，溫清并用，宣降相合，麻杏石甘湯清宣肺熱，因新冠肺炎常有胸悶氣短的臨床癥狀，遂合射干麻黃湯以溫肺下氣祛痰[12-15]。方中紫菀、款冬花為臨床常用藥對(duì)，兩者相須配伍，溫潤(rùn)不燥，一宣一降，長(zhǎng)于潤(rùn)肺下氣，止咳化痰。

綜上所述，本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，重點(diǎn)分析本院收治的新冠肺炎普通型患者的一般情況、舌象分布情況以及中醫(yī)處方用藥特點(diǎn)及規(guī)律，并挖掘出部分潛在的核心藥對(duì)和新處方，為中醫(yī)藥治療新冠肺炎提供更多選擇。本研究中高頻藥物及藥物組合，大多以補(bǔ)氣健脾為主，考慮當(dāng)時(shí)武漢為中國(guó)疫情最嚴(yán)重地區(qū)，根據(jù)防控指揮部安排，重癥患者優(yōu)先醫(yī)院救治，本院收治的大多普通型患者病程較長(zhǎng)，已逐漸轉(zhuǎn)為恢復(fù)期，處于邪退正虛階段。“正氣存內(nèi)，邪不可干”，因此在其臨床治療中，從肺論治的同時(shí)，格外注意固護(hù)脾胃，益氣養(yǎng)陰，增強(qiáng)正氣。本研究所挖掘的數(shù)據(jù)嚴(yán)格遵照客觀事實(shí)，為臨床實(shí)際用藥經(jīng)驗(yàn)，希望能為臨床抗疫工作提供更多參考。