王文秀，黃濤，李立明,2

資源與平臺(tái)

基于“中國(guó)慢性病前瞻性研究”的遺傳資源建設(shè)與應(yīng)用

王文秀1，黃濤1，李立明1,2

1. 北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 100191 2. 北京大學(xué)公眾健康與重大疫情防控戰(zhàn)略研究中心，北京 100191

目前中國(guó)慢性病負(fù)擔(dān)沉重，加快推進(jìn)慢性病早期預(yù)防的研究迫在眉睫。大型人群隊(duì)列是慢性病病因?qū)W研究的首要設(shè)計(jì)之一，有助于人們尋找到切實(shí)可行的慢性病干預(yù)措施。同時(shí)，從大型人群隊(duì)列的基因水平闡明危險(xiǎn)因素與疾病的遺傳關(guān)聯(lián)，也可開(kāi)辟一條研究流行病學(xué)中因果關(guān)系的新途徑。本文對(duì)由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京大學(xué)和英國(guó)牛津大學(xué)聯(lián)合開(kāi)展的“中國(guó)慢性病前瞻性研究”項(xiàng)目China Kadoorie Biobank (CKB)進(jìn)行了推介，重點(diǎn)介紹了該項(xiàng)目遺傳數(shù)據(jù)資源的建設(shè)進(jìn)展以及近年來(lái)發(fā)表的遺傳學(xué)研究成果，以期為我國(guó)大型人群隊(duì)列遺傳資源的深入挖掘與利用提供參考。

中國(guó)慢性病前瞻性研究；遺傳資源；生物樣本庫(kù)；大型人群隊(duì)列

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)的飛速發(fā)展，國(guó)民生活方式和膳食營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)生了深刻的變化。加之人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加速，種種因素使得我國(guó)居民的疾病譜發(fā)生了很大的轉(zhuǎn)變，慢性非傳染性疾病的患者基數(shù)不斷擴(kuò)大，同時(shí)因慢性病死亡的比例也在不斷增加?！吨袊?guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2020年)》顯示，我國(guó)18歲以上居民高血壓患病率為27.5%，糖尿病患病率為11.9%，慢性阻塞性肺病患病率為13.6%，因慢性病導(dǎo)致的死亡占總死亡率的88.5%[1]。由此可見(jiàn)，中國(guó)慢性病負(fù)擔(dān)沉重，預(yù)防、控制和治療慢性病的工作迫在眉睫。解決這個(gè)問(wèn)題應(yīng)該從一級(jí)預(yù)防入手，綜合防控慢性病危險(xiǎn)因素。而目前已有的病因?qū)W研究多來(lái)自西方發(fā)達(dá)國(guó)家人群，并不完全適用于中國(guó)人群。因此，獲得中國(guó)人群的慢性病病因?qū)W證據(jù)，尋找更加切實(shí)可行的干預(yù)措施，具有迫切的理論與實(shí)踐意義。

隊(duì)列研究是流行病學(xué)研究最基本的研究設(shè)計(jì)之一，是一種重要的評(píng)價(jià)疾病危險(xiǎn)因素的流行病學(xué)研究方法。小樣本隊(duì)列因樣本量的限制常導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)效率的不足，而大型人群隊(duì)列因樣本量大、隨訪時(shí)間長(zhǎng)、覆蓋廣泛的人群與地區(qū)特征等優(yōu)勢(shì)，使其有機(jī)會(huì)更深入地探討復(fù)雜的基因–環(huán)境相互作用、劑量-反應(yīng)關(guān)系以及不同特征人群的亞組分析等，從而可以為病因?qū)W研究提供更為強(qiáng)有力的證據(jù)。我國(guó)人群隊(duì)列建設(shè)具有約50年歷史，相比于西方隊(duì)列存在起步較晚、隨訪時(shí)間較短和規(guī)模較小等局限[2]。近20余年來(lái)，我國(guó)陸續(xù)建成了若干大型人群隊(duì)列，其中重點(diǎn)關(guān)注慢性病的隊(duì)列有：51.3萬(wàn)樣本量的中國(guó)慢性病前瞻性研究(China Kadoorie Biobank, CKB)、20萬(wàn)樣本量的泰州人群健康跟蹤調(diào)查、7.5萬(wàn)樣本量的上海女性健康研究和6.2萬(wàn)樣本量的上海男性健康研究等[3～6]。目前，以個(gè)體化醫(yī)療為特征的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式成為了研究焦點(diǎn)。“十三五”期間，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”被列為我國(guó)重點(diǎn)研究專(zhuān)項(xiàng)之一，啟動(dòng)了百萬(wàn)人以上的自然人群國(guó)家大型健康隊(duì)列和重大疾病專(zhuān)病隊(duì)列，旨在實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的協(xié)同攻關(guān)。目前已完成立項(xiàng)的研究包括京津冀自然人群隊(duì)列研究、西南區(qū)域自然人群隊(duì)列研究、呼吸系統(tǒng)疾病專(zhuān)病隊(duì)列研究和乳腺癌專(zhuān)病隊(duì)列研究等。

隨著以測(cè)序技術(shù)與質(zhì)譜技術(shù)為代表的高通量組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近年來(lái)的人群隊(duì)列致力于采集、長(zhǎng)期保藏、利用研究對(duì)象的生物樣本，建立了專(zhuān)門(mén)的隊(duì)列生物樣本庫(kù)。流行病學(xué)家借助豐富的生物樣本數(shù)據(jù)，結(jié)合傳統(tǒng)流行病學(xué)的宏觀性，通過(guò)建立大數(shù)據(jù)、多水平的計(jì)算模型，可以更為系統(tǒng)地闡明由因及果的致病機(jī)制，系統(tǒng)流行病學(xué)(systems epidemio-logy)的概念因此也應(yīng)運(yùn)而生[7]。系統(tǒng)流行病學(xué)通過(guò)生物樣本庫(kù)多水平、多層次的豐富數(shù)據(jù)，構(gòu)建整合的模型，完善了傳統(tǒng)流行病學(xué)的局限性，在探索病因和尋找可能的干預(yù)靶點(diǎn)中發(fā)揮著重要的作用。CKB作為目前全球僅有的幾項(xiàng)建立生物樣本庫(kù)的超大型前瞻性隊(duì)列研究之一，集成了豐富的中國(guó)人群遺傳資源與數(shù)據(jù)信息資源。因此，本文將以CKB為例，概述該項(xiàng)目的研究設(shè)計(jì)、遺傳資源的采集與管理方法，總結(jié)其已發(fā)表的遺傳學(xué)證據(jù)，為我國(guó)大型人群隊(duì)列的建設(shè)提供參考。

1 CKB研究項(xiàng)目概述

CKB是2002年由衛(wèi)生部批準(zhǔn)立項(xiàng)，現(xiàn)由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京大學(xué)和英國(guó)牛津大學(xué)聯(lián)合開(kāi)展的一項(xiàng)大型慢性病國(guó)際合作研究項(xiàng)目。該項(xiàng)目旨在從遺傳、環(huán)境和生活方式等多個(gè)層次和水平入手，深入研究危害中國(guó)人群健康的主要慢性疾病(如腦卒中、冠心病、糖尿病、癌癥等)的致病因素、保護(hù)性因素、發(fā)病機(jī)制及流行規(guī)律和趨勢(shì)，為有效制定重大慢性病防控策略和指南，開(kāi)發(fā)新的治療和干預(yù)手段，提供高質(zhì)量的病因?qū)W證據(jù)。

本項(xiàng)目于2004年6月至2008年8月間在中國(guó)10個(gè)省/地區(qū)（黑龍江省哈爾濱市、山東省青島市、江蘇省蘇州市、浙江省桐鄉(xiāng)市、河南省輝縣市、甘肅省天水市、四川省彭州市、廣西壯族自治區(qū)柳州市、海南省海口市和湖南省瀏陽(yáng)市）開(kāi)展，項(xiàng)目點(diǎn)的選擇綜合考慮了城市和農(nóng)村的比例、各類(lèi)慢性病的發(fā)病率和主要危險(xiǎn)因素的分布、人口穩(wěn)定性，以及死因和疾病登記報(bào)告制度的完整性等因素，并經(jīng)過(guò)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)研考核后確定。本項(xiàng)目采取整群抽樣的方式，以城市區(qū)和農(nóng)村縣為單位進(jìn)行募集和調(diào)查，共計(jì)招募了512,891名年齡在30～79歲、具有知情同意書(shū)及完整基線調(diào)查數(shù)據(jù)的研究對(duì)象，其中男性占41%，農(nóng)村人口占56%，平均年齡為52歲[3,8]。項(xiàng)目于2008年、2014年及2020年在各項(xiàng)目點(diǎn)隨機(jī)抽取約5%的研究對(duì)象各完成一次重復(fù)調(diào)查，以了解隊(duì)列人群中生活方式等因素的動(dòng)態(tài)變化情況?；€及三次重復(fù)調(diào)查的開(kāi)展時(shí)間、調(diào)查人數(shù)及調(diào)查內(nèi)容見(jiàn)圖1。

圖1 CKB項(xiàng)目基線與重復(fù)調(diào)查信息

在隊(duì)列成員參加基線調(diào)查后6個(gè)月，開(kāi)展針對(duì)全部隊(duì)列成員的結(jié)局隨訪工作。隨訪期間的死亡與發(fā)病信息通過(guò)多種途徑獲得，包括當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門(mén)現(xiàn)有的死亡和常規(guī)疾病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)及社區(qū)工作人員主動(dòng)定向監(jiān)測(cè)。隊(duì)列成員的醫(yī)保覆蓋率已經(jīng)達(dá)到98%，醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)也成為了補(bǔ)充死亡、常規(guī)發(fā)病信息的重要途徑。為了保證結(jié)局隨訪工作的質(zhì)量，項(xiàng)目組還開(kāi)展了對(duì)主要慢性病發(fā)病事件的病例復(fù)核工作，確保報(bào)告和診斷的準(zhǔn)確性。

2 隊(duì)列遺傳資源的采集與管理

CKB作為一項(xiàng)多因素、多結(jié)局、多學(xué)科的大型慢性流行病學(xué)研究，建立了世界上領(lǐng)先規(guī)模的成人生物樣本庫(kù)，存儲(chǔ)了項(xiàng)目51.3萬(wàn)人及重復(fù)調(diào)查的所有生物樣本，存儲(chǔ)規(guī)模達(dá)到58.8萬(wàn)份[2]。與其他國(guó)內(nèi)外隊(duì)列相比，其樣本量龐大，覆蓋了我國(guó)東北、華東、華南、西北和西南具有不同文化背景、經(jīng)濟(jì)水平以及暴露譜和疾病譜的城市和農(nóng)村地區(qū)；隨訪時(shí)間長(zhǎng)，截至目前，隊(duì)列平均隨訪13年，累計(jì)隨訪600余萬(wàn)人年。CKB項(xiàng)目數(shù)據(jù)量大、類(lèi)型多元、來(lái)源復(fù)雜。數(shù)據(jù)資源上既包括問(wèn)卷調(diào)查、體格檢查數(shù)據(jù)，還包括了血生化檢測(cè)數(shù)據(jù)、基因分型數(shù)據(jù)、代謝組學(xué)數(shù)據(jù)和結(jié)局事件數(shù)據(jù)等。因此，數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化采集、規(guī)范化管理成為隊(duì)列建設(shè)的一項(xiàng)重要議題?；诖?，CKB項(xiàng)目以十余年來(lái)的成功建設(shè)經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，撰寫(xiě)并發(fā)布了一套完善的大型人群隊(duì)列研究的規(guī)范化團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，包括《大型人群隊(duì)列現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查管理技術(shù)規(guī)范(T/CPMA 001-2019)》[9]、《大型人群隊(duì)列研究數(shù)據(jù)安全技術(shù)規(guī)范(T/CPMA 002-2018)》[10]等，以期為其他隊(duì)列研究提供參考。

2.1 人類(lèi)生物樣本資源的采集與管理

CKB項(xiàng)目建立了生物樣本采集、分裝、運(yùn)輸、存儲(chǔ)等一系列的電子化標(biāo)準(zhǔn)操作程序和管理系統(tǒng)，對(duì)所有樣本實(shí)施全方位監(jiān)管，最大限度地降低人為錯(cuò)誤的概率。所有生物樣本的采集均獲得了研究對(duì)象的知情同意，由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作程序完成采集和分裝，并統(tǒng)一運(yùn)輸至CKB項(xiàng)目樣本庫(kù)儲(chǔ)存。項(xiàng)目樣本庫(kù)嚴(yán)格按照樣本存儲(chǔ)空間、電源、網(wǎng)絡(luò)、溫度、監(jiān)控等各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理。

CKB項(xiàng)目的基因測(cè)序工作由武漢華大基因(Beijing Genomics institution, BGI)完成，統(tǒng)一采用針對(duì)中國(guó)人群?jiǎn)伪扼w信息設(shè)計(jì)的芯片(Affymetrix Axiom myDesign)檢測(cè)。項(xiàng)目組先后選取了兩批研究對(duì)象，采用兩種不同版本的芯片進(jìn)行測(cè)定。第一批選取了約3.2萬(wàn)名研究對(duì)象，于2015年采用700K芯片進(jìn)行基因測(cè)序，其中包括5000名腦出血病例、5000名缺血性中風(fēng)病例、5000名慢阻肺病例、1.5萬(wàn)余名健康對(duì)照等。第二批采用更新后的800K芯片，對(duì)隊(duì)列中隨機(jī)選取的約5萬(wàn)名研究對(duì)象，以及第二次重復(fù)調(diào)查的2.5萬(wàn)人進(jìn)行測(cè)序。后期參照千人基因組計(jì)劃第三階段數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ)，最終填補(bǔ)600萬(wàn)～1000萬(wàn)位點(diǎn)信息，對(duì)全基因組的常見(jiàn)變異實(shí)現(xiàn)了大于93%的覆蓋。

2.2 隊(duì)列數(shù)據(jù)資源的采集與管理

隊(duì)列遺傳資源還包括與之相關(guān)聯(lián)的健康數(shù)據(jù)資源信息，主要來(lái)源于現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查和長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)，包括人口和社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)因素、生活方式、疾病史與用藥史等詳細(xì)的問(wèn)卷數(shù)據(jù)，身高、體重、腰臀圍、肺功能、血壓等體測(cè)數(shù)據(jù)以及隨訪結(jié)局事件數(shù)據(jù)等。

現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查期間，均由通過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的工作人員進(jìn)行數(shù)據(jù)資源采集。問(wèn)卷調(diào)查人員熟悉當(dāng)?shù)卣Z(yǔ)言、生活方式與習(xí)慣，并采用計(jì)算機(jī)輔助面訪及詢問(wèn)時(shí)錄音等方式保證問(wèn)卷質(zhì)量。體檢人員具有較強(qiáng)的醫(yī)學(xué)背景，具備熟練操作相關(guān)設(shè)備的能力，考核通過(guò)方可開(kāi)展體檢，并接受定期考核。不同項(xiàng)目點(diǎn)地區(qū)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查中用到的設(shè)備、物資等統(tǒng)一配備、規(guī)格一致，定期維護(hù)。同時(shí)，采用信息關(guān)聯(lián)的方式獲取結(jié)局信息，與當(dāng)?shù)厮劳龊图膊”O(jiān)測(cè)、醫(yī)保系統(tǒng)有機(jī)整合，以及社區(qū)工作人員主動(dòng)定向監(jiān)測(cè)、項(xiàng)目組病例復(fù)核，保證病例的真實(shí)性。

為了保證隊(duì)列調(diào)查收集數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，保障項(xiàng)目的質(zhì)量控制、監(jiān)測(cè)、長(zhǎng)期隨訪，項(xiàng)目組開(kāi)發(fā)了一系列計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)庫(kù)管理、庫(kù)存控制和設(shè)備校準(zhǔn)、長(zhǎng)期隨訪系統(tǒng)的鏈接等?，F(xiàn)場(chǎng)調(diào)查產(chǎn)生的各種文件，按保密級(jí)別及重要程度進(jìn)行存檔。涉及調(diào)查對(duì)象隱私數(shù)據(jù)的文件，確保數(shù)據(jù)信息的安全，設(shè)置相關(guān)責(zé)任人，嚴(yán)格責(zé)任制。定期進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)監(jiān)測(cè)，及時(shí)了解數(shù)據(jù)質(zhì)量及數(shù)據(jù)庫(kù)動(dòng)態(tài)，識(shí)別可能存在的問(wèn)題并及時(shí)反饋，以保證數(shù)據(jù)質(zhì)量。

3 隊(duì)列遺傳資源的利用

CKB項(xiàng)目目前已經(jīng)在遺傳學(xué)研究中取得了重大階段性成果，相關(guān)研究論文在、、、等國(guó)際重要學(xué)術(shù)期刊發(fā)表，產(chǎn)生了廣泛的國(guó)際影響，為探索我國(guó)人群慢性病病因的科學(xué)證據(jù)，開(kāi)發(fā)適合我國(guó)人群的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，指導(dǎo)精準(zhǔn)預(yù)防提供了重要參考。

3.1 心腦血管疾病

酗酒是危害心血管健康的一大原因，但是既往前瞻性研究發(fā)現(xiàn)適量攝入酒精對(duì)中風(fēng)和心肌梗死具有一定的保護(hù)作用[11]。CKB研究結(jié)果顯示，自報(bào)飲酒量與中風(fēng)、急性心肌梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈U型軌跡，在調(diào)整了年齡、性別、教育程度、收入與吸煙狀況后，在男性中，相比不飲酒以及酗酒者，每周飲酒100 g的研究對(duì)象患病風(fēng)險(xiǎn)最低[12]。然而，遺傳研究證據(jù)則并不支持適度飲酒預(yù)防中風(fēng)的保護(hù)性作用。在男性中，基因型與地區(qū)決定的酒精攝入量的增加與腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈連續(xù)的正相關(guān)，表現(xiàn)為每增加280 g，對(duì)應(yīng)的缺血性與出血性中風(fēng)的為1.27 (95%：1.13～1.43)和1.58 (1.36～1.84)。而女性由于飲酒率很低，基因型不能反映實(shí)際的酒精攝入量，與血壓、中風(fēng)和心肌梗死也不存在相關(guān)性。觀察性研究與遺傳證據(jù)結(jié)果的不一致可能是因?yàn)檫m量飲酒的保護(hù)性作用不一定來(lái)自于酒精本身，研究對(duì)象本身健康狀況不佳可能會(huì)影響酒精攝入，從而導(dǎo)致其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于適量飲酒者。

血脂水平也與心腦血管疾病發(fā)病密切相關(guān)。既往觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)證明，低密度膽固醇(low-density lipoprotein, LDL)是缺血性心臟病和缺血性中風(fēng)的重要危險(xiǎn)因素之一[13,14]，而LDL與腦出血風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系仍沒(méi)有定論。此外，中國(guó)人群與西方人群相比，盡管有著較低的平均LDL濃度，但是腦出血的發(fā)病率較高[15]，并不能簡(jiǎn)單套用西方研究的結(jié)論。因此，CKB項(xiàng)目在巢式病例對(duì)照研究中比較生化測(cè)定的LDL與出血性與缺血性中風(fēng)的關(guān)聯(lián)，以及采用孟德?tīng)栯S機(jī)化方法證實(shí)兩種中風(fēng)類(lèi)型與LDL的因果關(guān)聯(lián)[16]。研究顯示，血漿LDL每降低1 mmol/L, 缺血性與出血性中風(fēng)=0.85 (0.80～ 0.91)和1.16(1.08～1.25)?；蝾A(yù)測(cè)的LDL每降低1 mmol/L，缺血性與出血性中風(fēng)=0.75 (0.60～0.95)和1.13 (0.91～1.40)。研究提示，降低LDL對(duì)預(yù)防總體中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)和主要冠狀動(dòng)脈事件依然具有凈收益。此外，CKB項(xiàng)目利用隊(duì)列15萬(wàn)名研究對(duì)象的數(shù)據(jù)，分析膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cholesteryl ester transfer protein, CETP)基因中的變異，進(jìn)而評(píng)估高密度膽固醇(high-density lipoprotein, HDL)與心腦血管疾病的遺傳性關(guān)聯(lián)[17]。研究發(fā)現(xiàn)CETP變異與顯著升高HDL水平，但并未改變LDL水平，與心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。這表明在不降低LDL水平的情況下，單純?cè)黾親DL并不能有效降低心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，為藥物研究路徑提供了新的科學(xué)證據(jù)。

歐洲人群中的觀察性研究顯示，血漿維生素D (25[OH]D)低水平與較高的心腦血管疾病發(fā)病與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[18]。然而，尚不清楚25[OH]D是導(dǎo)致心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低的原因，還是僅僅是健康狀況不佳的結(jié)果。CKB項(xiàng)目與哥本哈根一般人群研究(Copenhagen General Population Study, CGPS)及哥本哈根心臟研究(Copenhagen City Heart Study, CCHS)合作，以證實(shí)維生素D是否與特定血管疾病風(fēng)險(xiǎn)存在因果關(guān)聯(lián)[19]。孟德?tīng)栯S機(jī)化研究結(jié)果顯示，無(wú)論在中國(guó)還是歐洲成人中，均未發(fā)現(xiàn)血漿25[OH]D水平(通常用于評(píng)估維生素D水平)與中風(fēng)、心肌梗死、總體心腦血管病發(fā)病或死亡之間存在因果關(guān)聯(lián)。同樣，25[OH]D水平與血脂成分之間也不存在因果關(guān)聯(lián)。CKB結(jié)果表明，觀察性研究中維生素D與心腦血管疾病之間的負(fù)相關(guān)可能是混雜的結(jié)果。

3.2 糖尿病

全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了許多 2 型糖尿病相關(guān)的遺傳變異。然而，既往研究多在歐洲人群中進(jìn)行，缺少中國(guó)人群的證據(jù)；通常基于高度選擇的病例對(duì)照樣本，缺少對(duì)人群水平效應(yīng)大小的可靠估計(jì)。2016年CKB項(xiàng)目在具有基因分型的93,000名研究對(duì)象中，檢驗(yàn)了56個(gè)既往研究確定的位點(diǎn)與2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)。其中，48個(gè)位點(diǎn)與既往文獻(xiàn)的效應(yīng)方向一致，為歐洲人和東亞人之間2型糖尿病的共同遺傳結(jié)構(gòu)提供了進(jìn)一步的證據(jù)[20]。另外，改進(jìn)的位點(diǎn)效應(yīng)大小估計(jì)可以構(gòu)建更加準(zhǔn)確的加權(quán)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，更好地應(yīng)用于疾病預(yù)測(cè)。2020年CKB的一項(xiàng)研究即采用以上驗(yàn)證的位點(diǎn)構(gòu)建遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，研究2型糖尿病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與健康生活方式(根據(jù)BMI、飲酒、吸煙、體力活動(dòng)和飲食定義)的交互作用與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)[21]。研究發(fā)現(xiàn)，高遺傳風(fēng)險(xiǎn)組(最高五分位數(shù))患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比低遺傳風(fēng)險(xiǎn)組(最低五分位數(shù))高出79% (60%, 100%)。在具有高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的人群中，采取健康生活方式的參與者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比不健康生活方式者低63% (56%, 69%)。

3.3 惡性腫瘤

肺癌是中國(guó)發(fā)病率與死亡率最高的癌癥類(lèi)型[22]，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占肺癌總數(shù)的85%[23]。然而，肺癌的主要遺傳位點(diǎn)尚未完全確定，尤其是在中國(guó)人群中。2019年發(fā)表的納入27,120例病例與27,355例對(duì)照的全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)了19個(gè)與NSCLC相關(guān)的遺傳位點(diǎn)[24]。利用這些位點(diǎn)，在應(yīng)用于CKB研究的95,408名研究對(duì)象時(shí)，位點(diǎn)的多基因遺傳評(píng)分與肺癌的發(fā)病率存在劑量反應(yīng)關(guān)聯(lián)(趨勢(shì)=2.02×10–9)，成功驗(yàn)證了其在肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的有效性，并有可能應(yīng)用于肺癌的個(gè)體化預(yù)防。

超過(guò)40%的胃癌新發(fā)與死亡病例發(fā)生在中國(guó)[22]。2020年發(fā)表的全基因組關(guān)聯(lián)薈萃分析納入了10,254例病例及10,914例對(duì)照，并利用發(fā)現(xiàn)的112個(gè)遺傳位點(diǎn)構(gòu)建多基因風(fēng)險(xiǎn)得分。在CKB項(xiàng)目的100,220名研究對(duì)象中，研究基因與健康生活方式因素(定義為不吸煙、從不飲酒、較少攝入腌制食品以及經(jīng)常攝入新鮮水果)的交互作用與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)[25]。研究發(fā)現(xiàn)，多基因風(fēng)險(xiǎn)得分與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(趨勢(shì)<0.0001)；與同樣具有高遺傳風(fēng)險(xiǎn)但采取不健康生活方式的對(duì)象相比，采取健康生活方式的研究對(duì)象胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低，值為0.53(0.29～0.99)，其絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1.12%(0.62～1.56)。

3.4 其他慢性病

肺功能受損是反映慢性阻塞性肺病的重要指標(biāo)。然而，既往肺功能的全基因組關(guān)聯(lián)研究都基于歐洲人群，缺乏亞洲人群的關(guān)聯(lián)證據(jù)。CKB項(xiàng)目利用100,285名研究對(duì)象的遺傳資源數(shù)據(jù)，開(kāi)展了目前為止最大的亞裔肺功能全基因組關(guān)聯(lián)研究，識(shí)別了18個(gè)既往未報(bào)道過(guò)的肺功能相關(guān)基因位點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)肺功能和肥胖指標(biāo)之間存在共同的遺傳基礎(chǔ)[26]。該研究提供了中國(guó)人群肺功能易感基因的證據(jù)，從遺傳的角度揭示了肺功能與肥胖的關(guān)聯(lián)，這些發(fā)現(xiàn)可能為未來(lái)開(kāi)發(fā)個(gè)體化干預(yù)治療以預(yù)防肺功能下降開(kāi)辟新的途徑。

東亞人群中BMI與肝膽疾病的關(guān)聯(lián)證據(jù)有限。2020年發(fā)表的一篇孟德?tīng)栯S機(jī)化研究發(fā)現(xiàn)，基因預(yù)測(cè)的BMI與肝膽疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，在疾病亞型之間也觀察到一致的關(guān)聯(lián)[27]。研究表明，肥胖是中國(guó)人群患有肝膽疾病的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素。因此，研究支持采用生活方式干預(yù)的手段，包括減重和飲食干預(yù)，以達(dá)到肝膽疾病的一級(jí)預(yù)防。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

目前，CKB項(xiàng)目已經(jīng)獲得了一系列適用于中國(guó)人群的慢性病病因?qū)W遺傳證據(jù)，成為了我國(guó)高質(zhì)量病因?qū)W證據(jù)的重要來(lái)源，對(duì)制定慢性病防控的策略和措施和指導(dǎo)我國(guó)慢性病精準(zhǔn)防治具有重要意義。由于大樣本隊(duì)列研究是一項(xiàng)長(zhǎng)期系統(tǒng)的工程，CKB項(xiàng)目已對(duì)10萬(wàn)余名研究對(duì)象進(jìn)行了基因分型，但后續(xù)樣本的基因測(cè)序仍需要投入大量的經(jīng)費(fèi)與人力資源。此外，項(xiàng)目組對(duì)表觀遺傳組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等多組學(xué)數(shù)據(jù)的檢測(cè)與利用較少，有待進(jìn)一步開(kāi)展多時(shí)點(diǎn)多組學(xué)檢測(cè)，構(gòu)建精細(xì)隊(duì)列。基于CKB高質(zhì)量的人群隊(duì)列生物樣本數(shù)據(jù)，如果可以得到足夠的經(jīng)費(fèi)支持、長(zhǎng)期維持隊(duì)列，必將帶來(lái)大量的研究機(jī)遇，產(chǎn)出更多的研究成果，為我國(guó)慢性病流行病學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展做出突出貢獻(xiàn)。

“健康中國(guó)2030”戰(zhàn)略的推進(jìn)需要具有更廣泛人群和地域特征的中國(guó)人群隊(duì)列研究。包括CKB研究在內(nèi)的大型人群隊(duì)列以及已逐步建立完善的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”專(zhuān)項(xiàng)隊(duì)列，正在形成一個(gè)多層次的生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺(tái)和遺傳多樣化的數(shù)據(jù)資源體系。未來(lái)，通過(guò)應(yīng)用更先進(jìn)的大數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)分析處理方法并整合多層次多組學(xué)的數(shù)據(jù)，這些隊(duì)列將在分子、細(xì)胞、組織、社會(huì)與生態(tài)環(huán)境等多水平上進(jìn)行深入地挖掘與探索，進(jìn)一步解釋和明確疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程，為疾病的預(yù)防、控制和治療提供重要支持；依靠智能手機(jī)、可穿戴移動(dòng)設(shè)備等移動(dòng)終端收集更為詳盡、準(zhǔn)確的個(gè)體化暴露組學(xué)信息；加強(qiáng)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)的建設(shè)，優(yōu)化數(shù)據(jù)清理、開(kāi)發(fā)和有機(jī)整合，同時(shí)密切關(guān)注生物信息安全，將會(huì)是大型人群隊(duì)列遺傳數(shù)據(jù)資源的發(fā)展方向。

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Construction and application of human genetic resources in the China Kadoorie Biobank

Wenxiu Wang1, Tao Huang1, Liming Li1,2

China is facing a heavy burden of chronic diseases, so it is urgent to promote the relevant researches for early prevention of chronic diseases. Large population cohorts are one of the primary study designs for etiology evidence of chronic diseases, which are helpful to explore feasible intervention measures. Moreover, clarifying the genetic associations between risk factors and diseases from the genetic level of large population cohort can also open up a new way to the exploration of causality. This article aimed to introduce the study “China Kadoorie Biobank (CKB)” jointly carried out by the Chinese Academy of Medical Sciences, Peking University and University of Oxford, with emphasis on the construction progress of genetic resources and the recent published genetic studies, in order to provide reference for the in-depth mining and utilization of genetic resources in large population cohort in China.

China Kadoorie Biobank;genetic resources; biobank; large population cohort

2021-07-19;

2021-09-07

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)2020YFC2003401)資助[Supported by the National Key R&D Program of China (No. 2020YFC2003401)]

王文秀，在讀碩士研究生，專(zhuān)業(yè)方向：流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)。E-mail: wwenxiu1996@126.com

黃濤，博士，研究員，研究方向：慢性病流行病學(xué)。E-mail: huang.tao@pku.edu.cn

10.16288/j.yczz.21-257

2021/9/14 16:26:34

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20210914.1433.002.html

(責(zé)任編委: 方向東)