劉品紅，王珊珊，于 龍

乳腺癌是一種發(fā)病率較高的受雌性激素影響的高異質(zhì)性惡性腫瘤疾病，可嚴(yán)重危害女性生命健康[1]。乳腺癌的分子分型可受多種混雜因素影響，有臨床研究證實(shí)，不同分子分型乳腺癌的治療方法及預(yù)后也存在差異[2-3]。因此，及早準(zhǔn)確鑒別乳腺癌的分子分型對(duì)提高患者生存質(zhì)量具有重要意義。由于乳腺癌病灶組織的硬度值較良性組織更大，超聲彈性成像技術(shù)則能通過檢測(cè)病灶組織彈性變化來(lái)鑒別良惡性乳腺病變，故臨床多采用超聲彈性成像技術(shù)區(qū)分乳腺腫瘤類型。國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為，實(shí)時(shí)剪切波彈性成像(SWE) 技術(shù)可定量測(cè)定腫瘤病灶的彈性模量值，并鑒別腫瘤性質(zhì)[4-5]。但目前關(guān)于SWE彈性模量值與乳腺癌臨床病理的關(guān)系，及其在不同分子分型乳腺癌病灶中的差異研究尚少?；诖?，本研究采用SWE技術(shù)分析彈性模量值與乳腺癌不同分子分型及臨床病理的關(guān)系，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年10月—2020年12月在我院接受治療的93例女性乳腺癌(112個(gè)病灶)為研究對(duì)象。年齡26～47(36.73±10.82)歲；病程1.5～5.0(3.26±1.73)年；病灶側(cè)別：左側(cè)67例，右側(cè)20例，雙側(cè)6例；病灶直徑1.12～2.60(1.86±0.74)cm。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為乳腺癌，且術(shù)前均接受SWE檢查；術(shù)前未接受乳腺癌相關(guān)治療；患者均自愿簽署知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：已接受手術(shù)、輔助放化療的乳腺癌患者；存在嚴(yán)重心腦血管、肝腎系統(tǒng)疾病者；免疫組織化學(xué)資料不完整者。

1.2檢查方法 患者取仰臥位，暴露雙側(cè)乳房及腋窩，術(shù)前采用二維超聲(AixPlorer，SuperSonic Imagine)檢查乳腺病灶，探頭頻率4～15 MHz，分析腫瘤病灶大小、形狀及血流情況的圖像特征；切換至SWE模式，設(shè)定感興趣區(qū)，覆蓋整個(gè)病灶邊界，注意避免壓迫乳腺組織，患者屏氣后，靜置探頭3 s，將獲得的圖像保存至超聲儀內(nèi)。按此法獲得各病灶彈性圖像3幀，將測(cè)量框置于病灶最硬處，定量測(cè)定乳腺癌病灶硬度，記錄代表腫塊硬度的彈性模量平均值(Emean)、最大值(Emax)。所有操作均由同一位具有3年以上相關(guān)操作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成。

1.3病理分級(jí)和免疫組織化學(xué) 取乳腺癌患者術(shù)后組織病理標(biāo)本，石蠟包埋，連續(xù)切片，層厚4 μm，根據(jù)WHO乳腺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)[6]。全自動(dòng)免疫組織化學(xué)法或原位雜交染色法測(cè)定孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)、細(xì)胞增殖抗原標(biāo)記物(Ki-67)和人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)的表達(dá)情況。HER-2表達(dá)根據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)/美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)院發(fā)布的檢測(cè)指南[7]評(píng)價(jià)為陰性或陽(yáng)性，Ki-67蛋白陽(yáng)性表達(dá)為細(xì)胞核內(nèi)棕黃色顆粒>15%，若≤14%則為陰性表達(dá)。

1.4分子分型標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)》[8]將乳腺癌病灶分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、三陰性乳腺癌(TNBC)和HER-2過表達(dá)型。

2 結(jié)果

2.1病理類型與分子分型 本研究112個(gè)病灶中，根據(jù)病理類型分為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌87個(gè)(77.68%)、浸潤(rùn)性小葉癌9個(gè)(8.04%)、導(dǎo)管內(nèi)癌7個(gè)(6.25%)、黏液腺癌6個(gè)(5.36%)、其他3個(gè)(2.68%)；根據(jù)分子分型分為L(zhǎng)uminal A型47個(gè)(41.96%)、Luminal B型36個(gè)(32.14%)、HER-2過表達(dá)型21個(gè)(18.75%)、TNBC 8個(gè)(7.14%)。其中病理類型以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌最多，占比77.68%；分子分型以Luminal A型病灶最多，占比41.96%。

2.2不同分子分型乳腺癌病灶的Emax、Emean值比較 Luminal A型、Luminal B型、TNBC和HER-2過表達(dá)型病灶的Emax、Emean值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；TNBC和HER-2過表達(dá)型病灶的Emax、Emean值均高于Luminal A型(P<0.05)；但與Luminal B型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同分子分型乳腺癌病灶的Emax、Emean值比較

2.3不同臨床病理特征乳腺癌病灶的Emax、Emean值比較 不同組織學(xué)分級(jí)、腫瘤直徑及HER-2表達(dá)乳腺癌病灶的Emax、Emean值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。不同病理類型、PR、ER、Ki-67表達(dá)乳腺癌病灶的Emax、Emean值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同臨床病理特征乳腺癌病灶的Emax、Emean值比較

2.4Pearson相關(guān)性分析 Emax、Emean值與分子分型、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤直徑、HER-2表達(dá)均呈顯著正相關(guān)(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 Emax、Emean值與乳腺癌不同分子分型及臨床病理的Pearson相關(guān)性分析

3 討論

乳腺癌是一種具有多樣化影像學(xué)特征的乳腺惡性腫瘤，有研究指出，病灶硬度與其惡性程度存在密切相關(guān)性[9]。同時(shí)，因乳腺癌腫瘤組織分子表達(dá)不同，且病理學(xué)特征亦有差異，故需根據(jù)不同分子分型給予對(duì)應(yīng)的治療方法，方能達(dá)到改善患者預(yù)后的效果[10]。專家共識(shí)指出，免疫組織化學(xué)檢查是判斷乳腺癌分子分型的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，但由于該檢查為侵入性操作，具有一定的局限性。SWE是一種脈沖聲波下的觸診技術(shù)，能夠通過定量分析系統(tǒng)收集到的彈性模量值，客觀判斷組織的硬度變化，已被廣泛應(yīng)用于甲狀腺、乳腺腫瘤的臨床診斷[11-12]。

國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道，乳腺癌病灶中Luminal A型占比為47.19%[13]。本研究結(jié)果顯示，112個(gè)乳腺癌病灶中有87個(gè)為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，占比77.68%；而分子分型中Luminal A型病灶占比41.96%，與上述研究結(jié)果相似。乳腺癌進(jìn)展期周圍結(jié)締組織不斷增生，腫瘤內(nèi)血管持續(xù)生長(zhǎng)，可使腫瘤體積變大，且硬度也隨之增強(qiáng)。既往研究也曾發(fā)現(xiàn)，與HER-2和Ki-67陽(yáng)性組比較，上述因子陰性組的Emax值明顯降低[14-15]。而本研究結(jié)果顯示，與Luminal A型比較，TNBC和HER-2過表達(dá)型病灶的Emax、Emean值均有明顯升高，提示Emax、Emean值與乳腺癌的分子分型存在一定關(guān)聯(lián)。而Pearson相關(guān)性分析結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了Emax、Emean值與乳腺癌的分子分型呈顯著正相關(guān)?？紤]原因?yàn)镠ER-2過表達(dá)型乳腺癌生長(zhǎng)速度快且局部侵襲度高，病理表現(xiàn)為微血管密度高及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，故而該類型乳腺癌病灶硬度也較Luminal A型高；TNBC病灶多為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，且直徑較大，組織學(xué)分級(jí)較高，惡性化程度更高，硬度也更大[16]。且上述2種分子分型的乳腺癌極易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，該類患者的預(yù)后較差，為臨床診治增加了難度。

有研究指出，預(yù)后較差的分子分型與Emax值具有密切相關(guān)性[15]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，高組織學(xué)分級(jí)乳腺癌病灶的Emax、Emean值高于低組織學(xué)分級(jí)；Pearson相關(guān)性分析結(jié)果表明，SWE彈性模量值與組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)。乳腺癌組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)包括核分裂計(jì)數(shù)，提示高組織學(xué)分級(jí)病灶內(nèi)的細(xì)胞排列更緊密，亦有更高的硬度。表明Emax、Emean值能夠有效地判斷乳腺癌惡性程度，從而彌補(bǔ)常規(guī)超聲的不足。國(guó)內(nèi)外研究也表明，腫瘤大小與硬度有關(guān)，且腫瘤大小可影響Emax值[14,17]，而本研究結(jié)果也顯示，腫瘤直徑較大(>1.5 cm)病灶的Emax、Emean值高于腫瘤直徑較小者，且呈顯著正相關(guān)?？紤]原因?yàn)楫?dāng)病灶直徑較大時(shí)，其周圍增生的結(jié)締組織也更多，加之直徑較大腫瘤內(nèi)部有更多的微血管形成及間質(zhì)水腫，故可影響彈性模量值。國(guó)內(nèi)研究指出，ER陰性表達(dá)情況下，HER-2陽(yáng)性患者SWE的楊氏模量值明顯更高，且其多模態(tài)超聲圖像也存在差異[18]。而本研究也發(fā)現(xiàn)，Emax、Emean值與HER-2陽(yáng)性表達(dá)有關(guān)。可能是因?yàn)镠ER-2陽(yáng)性表達(dá)會(huì)引起細(xì)胞外基質(zhì)中蛋白質(zhì)積聚，而細(xì)胞外基質(zhì)可通過膠原交聯(lián)調(diào)節(jié)自身結(jié)構(gòu)，并增加腫塊硬度，這種調(diào)節(jié)機(jī)制還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移。有研究指出，Ki-67的表達(dá)與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者的生存率有關(guān)，Ki-67表達(dá)水平越高，乳腺癌病灶惡性度越大，易發(fā)生侵襲，還可促進(jìn)微血管增殖[19-21]。但本研究結(jié)果則表明，Ki-67表達(dá)與Emax、Emean值無(wú)明顯相關(guān)性，考慮原因可能與樣本納入標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法的不同有關(guān)；此外，還可能由于導(dǎo)管內(nèi)的病灶直徑較大，SWE的測(cè)量也存在偏差，加之部分最硬處測(cè)量點(diǎn)難以準(zhǔn)確選擇，也可能產(chǎn)生測(cè)量偏差。如進(jìn)行SWE時(shí)探頭加壓明顯，也會(huì)影響彈性模量值的測(cè)量準(zhǔn)確性，使之產(chǎn)生偽像。因此，操作時(shí)需調(diào)整量程，減少由測(cè)量點(diǎn)選擇引發(fā)的誤差；并避免對(duì)乳腺組織加壓，保證患者屏住呼吸，以確保測(cè)量的準(zhǔn)確性，減少誤診、漏診率[22-23]。

綜上所述，Emax、Emean值與分子分型、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤直徑及HER-2表達(dá)呈顯著正相關(guān)，臨床可將Emax、Emean值作為判斷乳腺癌病情的有效指標(biāo)。但本研究尚存不足之處，如研究樣本較小，未深入分析Emax、Emean值對(duì)高侵襲度分子分型乳腺癌的預(yù)測(cè)價(jià)值等，還需進(jìn)一步的大樣本研究檢驗(yàn)。