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        細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1和循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測對晚期食管癌化療效果及預(yù)后生存的評估作用

        2021-11-01 06:04:30楊學(xué)文肖書傲劉書尚鄭高贊李孟彬
        臨床誤診誤治 2021年10期
        關(guān)鍵詞:二者食管癌陽性率

        楊學(xué)文,肖書傲,劉書尚,鄭高贊,李孟彬

        食管癌在我國發(fā)病率較高,在所有因惡性腫瘤死亡的患者中,約50%為食管癌患者[1]。食管癌患者在早期無明顯癥狀,到中晚期才出現(xiàn)進(jìn)行性吞咽困難、有異物感、哽噎感等癥狀。晚期食管癌患者已不具備手術(shù)指征,需采用放化療來延長生存期[2]。隨著對分子生物標(biāo)志物的不斷研究,發(fā)現(xiàn)可利用特異度、敏感度高的分子生物標(biāo)志物評估患者的預(yù)后生存情況,并明確化療方案。細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)在初治的非小細(xì)胞肺癌患者中陽性表達(dá)率較高,是診斷中、晚期惡性腫瘤的重要標(biāo)志物[3-4]。外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)是從腫瘤原發(fā)病灶脫落,通過血管或淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞。近年來有學(xué)者報(bào)道,CTCs在乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤的侵襲、增殖中發(fā)揮主要作用,還能反映腫瘤的負(fù)荷狀態(tài),并及時(shí)評估治療效果[5]。但CYFRA21-1和CTCs聯(lián)合檢測對晚期食管癌患者化療效果及預(yù)后生存評估價(jià)值的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少。本研究旨在探討CYFRA21-1和CTCs檢測評估晚期食管癌化療效果及預(yù)后生存的作用,為晚期食管癌患者療效評估尋求切實(shí)可行的檢測方法。

        1 資料與方法

        1.1一般資料 收集2014年1月—2018年1月我院收治的85例經(jīng)臨床及病理檢查確診為晚期食管癌的臨床資料。男48例,女37例;年齡45~78(64.10±2.47)歲;病程2.4~4.8(3.12±0.54)年;臨床分期:Ⅲ期48例,Ⅳ期37例。病灶長度≥5 cm者44例,<5 cm者41例。①納入標(biāo)準(zhǔn):均符合晚期食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)病理檢查明確診斷為鱗狀細(xì)胞癌[6];臨床資料及影像資料均完整;在納入研究前2個(gè)月未進(jìn)行相關(guān)放、化療治療;腫瘤無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。②排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者;化療無法耐受者;合并嚴(yán)重心律失常、心肌梗死、腦梗死者;心、肺、腎等重要器官衰竭者。

        1.2方法

        1.2.1化療方法:本研究中85例晚期食管癌術(shù)后化療方案采用多西紫杉醇+順鉑?;熐坝枰喳}酸格拉司瓊(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司;國藥準(zhǔn)字H20050279)3 mg靜脈滴注,1/d,以防化療時(shí)發(fā)生嘔吐反應(yīng)。在給予多西紫杉醇1 d前開始口服地塞米松(天津金耀藥業(yè)有限公司;國藥準(zhǔn)字H12020514)16 mg/d,持續(xù)3 d,以防過敏反應(yīng)和體液潴留。然后給予多西紫杉醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司;國藥準(zhǔn)字H20020543)60 mg/m2靜脈滴注,治療時(shí)間為1 h。第2~4天給予適當(dāng)水化后的順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司;國藥準(zhǔn)字H20040813)25 mg/m2靜脈滴注2 h。化療以4周為1個(gè)療程,連續(xù)治療4個(gè)療程。

        1.2.2血清CYFRA21-1檢測方法:患者于入院后第1天及化療結(jié)束后采集清晨空腹靜脈血3 ml,無須抗凝,4 ℃條件下放置30 min,3000 r/min離心15 min,分離血清,-18 ℃保存待測。CYFRA21-1檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn),檢測過程嚴(yán)格按說明書操作,680ELX-800酶標(biāo)儀及相關(guān)試劑盒均由美國伯樂公司提供。CYFRA21-1>3.3 ng/ml為陽性[7]。

        1.2.3外周血CTCs檢測方法:患者于入院后第1天及化療結(jié)束后采集清晨空腹靜脈血7.5 ml,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測外周血CTCs水平,酶標(biāo)儀及相關(guān)試劑盒均購自美國伯樂公司。晚期食管癌CTCs陽性判定最佳臨界值為1個(gè),即7.5 ml外周血中只要發(fā)現(xiàn)CTCs均可判定為陽性[8]。

        1.3觀察指標(biāo) 比較晚期食管癌患者化療前后的CYFRA21-1、CTCs陽性率,以及化療后不同CYFRA21-1、CTCs表達(dá)患者的預(yù)后生存情況。分析CYFRA21-1、CTCs及二者聯(lián)合檢測評估晚期食管癌患者預(yù)后生存的價(jià)值。

        1.4隨訪 對85例晚期食管癌進(jìn)行為期3年的隨訪,方式為復(fù)診或電話隨訪,隨訪截止時(shí)間為2021年1月,記錄不同CYFRA21-1、CTCs表達(dá)晚期食管癌患者的預(yù)后生存情況。

        2 結(jié)果

        2.1化療前后CYFRA21-1、CTCs陽性率比較 晚期食管癌患者化療前CYFRA21-1和CTCs陽性率分別為84.71%和95.29%,化療后分別為41.18%和49.41%。晚期食管癌患者化療后CYFRA21-1和CTCs陽性率均低于化療前(P<0.01)。

        2.2化療后不同CYFRA21-1、CTCs表達(dá)患者的預(yù)后情況 隨訪結(jié)束時(shí)共有51例晚期食管癌患者死亡。CYFRA21-1陽性和陰性晚期食管癌患者的病死率分別為58.82%和41.18%,CTCs陽性和陰性患者分別為72.55%和27.45%。CYFRA21-1、CTCs陽性晚期食管癌患者的病死率均高于陰性患者(P<0.01)。

        2.3化療后不同CYFRA21-1、CTCs表達(dá)患者的半數(shù)生存時(shí)間比較 CYFRA21-1陰性和陽性晚期食管癌患者的半數(shù)生存時(shí)間分別為(27.28±0.20)個(gè)月和(22.50±1.15)個(gè)月,CTCs陰性和陽性患者分別為(24.94±1.19)個(gè)月和(19.85±0.45)個(gè)月。Kaplan-Meier法分析顯示,CYFRA21-1和CTCs陽性晚期食管癌患者的半數(shù)生存時(shí)間均短于陰性患者(P<0.05)。見圖1。

        2.4CYFRA21-1、CTCs及二者聯(lián)合檢測評估患者預(yù)后生存的價(jià)值 CYFRA21-1、CTCs及二者聯(lián)合檢測評估晚期食管癌患者預(yù)后生存的曲線下面積(AUC)分別為0.860、0.850、0.962,以二者聯(lián)合檢測的AUC最大。二者聯(lián)合檢測的敏感度、特異度分別為88.65%、87.32%,均高于CYFRA21-1和CTCs單一檢測(P<0.05)。見表1、圖2。

        表1 CYFRA21-1、CTCs及二者聯(lián)合檢測評估晚期食管癌患者預(yù)后生存的價(jià)值

        注:CYFRA21-1為細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1,CTCs為循環(huán)腫瘤細(xì)胞,AUC為曲線下面積;與二者聯(lián)合比較,aP<0.05

        3 討論

        化療為晚期食管癌患者的首選治療方式,雖然同一階段的疾病采取相同化療方案,但大多數(shù)患者的預(yù)后都不同[9]。因此,采用分子生物標(biāo)志物來預(yù)測患者的預(yù)后生存情況,然后根據(jù)患者個(gè)體差異制定受益最大的化療方案,對改善預(yù)后意義重大。

        CYFRA21-1廣泛存在于上皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞起源的惡性腫瘤細(xì)胞中,特別是在鱗癌中表達(dá)較高[10]。Mishra等[11]通過雙抗體夾心法檢測非小細(xì)胞肺癌患者血清中CYFRA21-1表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1水平與肺癌臨床分期呈正相關(guān),故認(rèn)為其與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。Messaritakis等[12]通過比較化療前及化療2周后乳腺癌患者的CYFRA21-1水平變化情況,發(fā)現(xiàn)當(dāng)CYFRA21-1水平下降幅度>35%時(shí),其與患者客觀化療效果顯著相關(guān),因此在化療后檢測CYFRA21-1并與化療前比較,可預(yù)測患者對化療的反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,晚期食管癌患者化療后血清CYFRA21-1陽性率低于化療前;化療后,CYFRA21-1陽性患者的病死率高于陰性患者,這一研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道相一致[13]。

        Sparano等[14]報(bào)道顯示,CTCs陽性食管癌患者的5年總生存率在40%以下,顯著低于CTCs陰性患者,認(rèn)為CTCs陽性狀態(tài)是食管癌患者總生存期和無進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)測因素。Neubauer等[15]通過Cellsearch檢測CTCs在轉(zhuǎn)移性食管癌患者中的表達(dá)情況,并分析CTCs與食管癌患者預(yù)后的關(guān)系,該研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)上述觀點(diǎn)。大多數(shù)食管癌患者對放化療非常敏感,但小部分患者可能無法耐受該治療方案,為了給患者提供個(gè)體化的放化療方案,需要及時(shí)的評估療效,以確定患者是否適應(yīng)該方案[16-18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),晚期食管癌患者化療前CTCs陽性率在95%以上,化療后CTCs陽性率下降至50%以下;化療后,CTCs陽性患者的病死率為72.55%,明顯高于CTCs陰性患者,這一研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道相一致[19]??梢娺B續(xù)監(jiān)測食管癌患者CTCs表達(dá)情況,對于評估化療效果及預(yù)后有重要的輔助意義。

        搜檢國內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),關(guān)于CYFRA21-1及CTCs檢測對食管癌Kaplan-Meier生存分析的研究較少。本研究結(jié)果顯示,CYFRA21-1及CTCs表達(dá)陽性的晚期食管癌患者半數(shù)生存時(shí)間均短于陰性患者。ROC曲線分析顯示,二者聯(lián)合檢測評估晚期食管癌患者預(yù)后生存的AUC最大,其敏感度、特異度分別為88.65%、87.32%,均高于CYFRA21-1、CTCs單一檢測。提示CYFRA21-1及CTCs可作為評估食管癌預(yù)后的重要標(biāo)志物,同時(shí)可作為評估化療效果的指標(biāo)。但由于研究時(shí)間及條件的限制,本研究結(jié)果可能存在一定偏倚性,后續(xù)將開展大樣本、前瞻性、長時(shí)間的研究,對本研究觀點(diǎn)加以論證。

        綜上所述,CYFRA21-1及CTCs可評估晚期食管癌的化療效果,二者與預(yù)后關(guān)系密切,可通過CYFRA21-1、CTCs聯(lián)合檢測評估患者預(yù)后情況。

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