張俊，馬將，李紅，梅浩男，陶曉琳

腦卒中后認(rèn)知障礙(post-stroke cognitive impairment, PSCI)的發(fā)生率高達(dá)80.97%[1]，嚴(yán)重影響患者的日常生活[2]，是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。目前，缺少針對(duì)PSCI特異性的藥物，效果不理想。非藥物治療中重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)作為一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)對(duì)腦卒中后記憶、言語(yǔ)、視空間結(jié)構(gòu)等認(rèn)知障礙域具有較好的效果[3-4]，以往研究顯示高頻rTMS能夠改善PSCI患者的認(rèn)知功能，但是低頻rTMS改善PSCI患者認(rèn)知功能的證據(jù)尚不明確。多項(xiàng)研究表明，血脂及甲狀腺功能異常與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[5-6]，甲狀腺激素受下丘腦-垂體-甲狀腺(hypothalamo-pituitary-thyroid, HPT)軸調(diào)控，而血脂又受到甲狀腺激素分泌的影響。之前Ren等[7]研究發(fā)現(xiàn)rTMS能夠調(diào)節(jié)正常老年人的脂代謝，同時(shí)Wang等[8]發(fā)現(xiàn)rTMS能夠降低老化小鼠腦內(nèi)的膽固醇水平。脂代謝紊亂是腦卒中的重要因素之一，同時(shí)也是腦卒中患者二級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)，如何通過(guò)簡(jiǎn)便易行的方法來(lái)干預(yù)脂代謝紊亂是關(guān)鍵。但是目前關(guān)于rTMS對(duì)于腦卒中患者脂代謝影響的相關(guān)研究較少?；诖?，本研究旨在探討低頻rTMS對(duì)PSCI患者認(rèn)知功能、甲狀腺激素和血脂水平的影響，為臨床治療PSCI提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月～2020年12月在石家莊市人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科住院且符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的PSCI患者43例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次發(fā)病，均符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)MRI或CT掃描證實(shí)；年齡<80歲，右利手；病程在14 d～6個(gè)月；生命體征穩(wěn)定，意識(shí)清楚，能配合完成認(rèn)知測(cè)試及臨床檢查；醫(yī)師查體發(fā)現(xiàn)或患者主訴有認(rèn)知障礙，蒙特利爾認(rèn)知量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評(píng)分10～26分，但不符合《美國(guó)精神障礙與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；發(fā)病前認(rèn)知正常，且不存在任何精神類(lèi)疾病影響認(rèn)知測(cè)試；不存在甲狀腺相關(guān)疾?。凰谢颊呔橥?，并簽署知情同意書(shū)，該研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有腦卒中病史；生命體征不穩(wěn)定，存在嚴(yán)重心、肝、肺等重要臟器損傷；顱內(nèi)有金屬植入物或心臟支架等；有嚴(yán)重聽(tīng)視力障礙及失語(yǔ)不能配合完成試驗(yàn)者；存在癲癇病史；患有精神類(lèi)疾病或情緒不穩(wěn)定者。將納入的患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分成rTMS組21例和假刺激組(Sham組)22例。2組患者性別、年齡、卒中類(lèi)型、卒中病程、受教育年限和MoCA評(píng)分等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 2組患者均進(jìn)行常規(guī)康復(fù)治療及認(rèn)知功能訓(xùn)練，rTMS組額外增加rTMS治療，Sham組進(jìn)行假刺激。①常規(guī)康復(fù)治療：針對(duì)患者的基礎(chǔ)性疾病給予相應(yīng)的藥物治療，同時(shí)給予對(duì)應(yīng)的常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練。②認(rèn)知功能訓(xùn)練：由專(zhuān)業(yè)的康復(fù)治療師根據(jù)患者的MoCA評(píng)分及對(duì)應(yīng)的各個(gè)維度損害設(shè)計(jì)相應(yīng)的認(rèn)知訓(xùn)練方案，主要包括執(zhí)行功能訓(xùn)練、記憶力訓(xùn)練、注意力和計(jì)算力訓(xùn)練、視空間結(jié)構(gòu)能力訓(xùn)練、語(yǔ)言能力訓(xùn)練、定向能力訓(xùn)練等，每日1次，每天30min，每周5d，治療4周。③rTMS治療：rTMS組患者在上述常規(guī)康復(fù)治療基礎(chǔ)上予以rTMS治療，采用M100-Uitimate型號(hào)的經(jīng)顱磁刺激儀，“8”字線圈，線圈平面與患者頭皮水平安置；Sham組接受相同的刺激參數(shù)，不同之處為線圈平面與患者頭皮表面垂直90°放置。刺激參數(shù)如下：刺激部位為健側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)，按照國(guó)際腦電記錄系統(tǒng)將線圈置于F3/F4點(diǎn)，線圈中心與患者頭皮表面相切，刺激頻率為1Hz，刺激強(qiáng)度為90%運(yùn)動(dòng)閾值，刺激時(shí)間10s，間隔時(shí)間為3s；每日刺激20min，共1000脈沖，每日1次，5d/周，共刺激4周。告知患者在治療過(guò)程中保持放松，避免移動(dòng)，每次標(biāo)記刺激部位，增加刺激部位的精確性。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)[10]：是國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最為廣泛的認(rèn)知篩查量表。主要包括：時(shí)間/地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言、視空間結(jié)構(gòu)共7個(gè)方面，共30道題，每題1分，共計(jì)30分，分?jǐn)?shù)越高代表認(rèn)知功能越好。②MoCA量表[11]：包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視空間結(jié)構(gòu)、抽象思維、計(jì)算力和定向力等8個(gè)認(rèn)知域的11個(gè)檢查項(xiàng)目，分值范圍為0～30分。當(dāng)受教育年限≤12年時(shí)總分加1分，得分26分及以上為認(rèn)知功能正常。③血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)[8]：所有患者在治療開(kāi)始前一天和治療結(jié)束后一天晨起8:00空腹抽血，以3000r/min離心10min分離血清，置于-80℃冰箱保存，以待測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)。用酶法測(cè)定血脂四項(xiàng)：總膽固醇(total cholesterol, TCHO)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)。采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定甲狀腺相關(guān)激素五項(xiàng)：三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine, T3)、甲狀腺素(thyroxine, T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)和促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分比較 治療前，2組患者M(jìn)MSE評(píng)分、MoCA評(píng)分組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，2組患者M(jìn)MSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均顯著高于治療前(P<0.05)，且rTMS組患者M(jìn)MSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均顯著高于Sham組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后MMSE、MoCA評(píng)分比較 分，

2.2 2組患者治療前后甲狀腺相關(guān)激素水平比較 治療前，2組患者血清T3、T4、FT3、FT4、TSH水平組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，rTMS組血清T3、TSH水平較治療前明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余指標(biāo)組間及組內(nèi)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后甲狀腺相關(guān)激素水平比較

2.3 2組患者治療前后血脂水平比較 治療前，2組患者血清TCHO、TG、HDL、LDL水平組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)；治療后，rTMS組血清TCHO水平較治療前顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余指標(biāo)組間及組內(nèi)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后血脂水平比較

3 討論

腦卒中患者常出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知損害，影響著整體功能的恢復(fù)，并且最新專(zhuān)家共識(shí)指出PSCI是可防可治的，因此早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)PSCI具有重要意義[12]。DLPFC與認(rèn)知控制過(guò)程密切相關(guān)，參與多種認(rèn)知任務(wù)[13]，同時(shí)也是rTMS刺激腦區(qū)易到達(dá)的部位，目前大多數(shù)有關(guān)rTMS改善認(rèn)知的研究都集中在此區(qū)域。在本研究中，依據(jù)“半球間競(jìng)爭(zhēng)性抑制模型”選擇低頻rTMS作用于健側(cè)DLPFC抑制腦區(qū)神經(jīng)興奮性，調(diào)整腦卒中后導(dǎo)致的左右大腦半球抑制失衡[14]，結(jié)果表明低頻rTMS刺激健側(cè)DLPFC能提高PSCI患者認(rèn)知功能評(píng)分，改善認(rèn)知功能。其可能的機(jī)制為：增加突觸之間傳遞效能，促進(jìn)突觸的可塑性變化[15]，提高整體認(rèn)知功能；調(diào)控刺激部位局部及遠(yuǎn)隔區(qū)域的大腦興奮性，促進(jìn)細(xì)胞間信號(hào)傳遞，增加腦區(qū)功能連接[16]；加快大腦皮層腦血流速度，增加腦血流量，促進(jìn)腦細(xì)胞物質(zhì)代謝，清除有害物質(zhì)，減少缺血導(dǎo)致的繼發(fā)性損害[17]；抑制凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)大腦損傷區(qū)域神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重組等[18]。

甲狀腺激素在大腦發(fā)育及腦功能中具有重要作用。急性腦卒中常導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂，且以低T3綜合征為主要表現(xiàn)[19]。研究表明隨著腦卒中本身疾病的恢復(fù)，患者身體狀況好轉(zhuǎn)，血清T3水平有升高趨勢(shì)。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)4周rTMS治療后PSCI患者血清T3、TSH水平出現(xiàn)顯著升高。rTMS促進(jìn)血清甲狀腺激素的分泌，加快了腦卒中患者疾病恢復(fù)的進(jìn)程，對(duì)患者整體功能恢復(fù)具有重要意義。Trojak等[20]研究發(fā)現(xiàn)低頻rTMS作用于抑郁癥患者左側(cè)DLPFC，血清TSH水平顯著增高，并且認(rèn)為血清TSH的改變可能是由于rTMS作用于DLPFC影響到了HPT軸。但是目前關(guān)于rTMS對(duì)血清TSH影響的研究較少，具體途徑尚不清楚。Zikopoulos等[21]利用組織化學(xué)熒光和電子顯微鏡技術(shù)，證實(shí)了大腦額葉皮層和下丘腦之間存在密切聯(lián)系。由此，分析可能的機(jī)制為：rTMS作用于DLPFC促進(jìn)神經(jīng)連接，信號(hào)傳遞，使下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素從而升高TSH，進(jìn)而促進(jìn)T3釋放。

高脂血癥是影響腦卒中患者認(rèn)知功能的一個(gè)可控危險(xiǎn)因素，較高的血脂水平通常預(yù)示著患認(rèn)知障礙的高風(fēng)險(xiǎn)[22]，在PSCI患者中增高的血脂水平會(huì)加重認(rèn)知損害的程度。最近的一項(xiàng)Meta分析顯示腦卒中后降低血脂水平能減少患認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)[22]，因此對(duì)于PSCI患者降低血脂水平可能有益于認(rèn)知功能的改善。研究表明甲狀腺激素對(duì)血脂具有較強(qiáng)的分解作用。同時(shí)有研究顯示[23]，TSH水平增高能降低老年人患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，減少卒中和冠心病的發(fā)生，提示甲狀腺激素水平的升高會(huì)增加血脂代謝從而降低血脂水平。這與本研究中經(jīng)過(guò)rTMS治療后血清T3、TSH水平升高，TCHO含量下降相一致。推測(cè)rTMS干預(yù)后血脂的改變可能是由于甲狀腺激素水平的改變而間接引起的。

rTMS通過(guò)脈沖磁場(chǎng)作用于大腦皮層產(chǎn)生感應(yīng)電流，能夠興奮刺激位點(diǎn)和遠(yuǎn)隔區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)解剖功能區(qū)之間的連接[24]。前額葉皮質(zhì)與丘腦之間具有相互連通性，增加內(nèi)側(cè)丘腦的興奮性能夠增加認(rèn)知任務(wù)[25]。因此，推測(cè)在本研究中rTMS作用于DLPFC能夠增強(qiáng)丘腦的神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)，并且對(duì)下丘腦產(chǎn)生作用，將信號(hào)通過(guò)HPT軸傳遞到甲狀腺?gòu)亩餞3水平增加，影響脂代謝。在接下來(lái)的工作中，本課題組將借助功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)進(jìn)一步證實(shí)前額葉皮質(zhì)與丘腦之間的連接信號(hào)通路，為本研究的推測(cè)提供客觀的證據(jù)支持。

綜上所述，低頻rTMS刺激能夠改善PSCI患者的認(rèn)知功能，并且能夠升高血清T3、TSH水平，同時(shí)降低TCHO水平?？赡苁且?yàn)閞TMS作用于大腦皮層，通過(guò)調(diào)節(jié)HPT軸的活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂代謝水平。但是該研究的樣本量較小，且干預(yù)時(shí)間僅有4周，在接下來(lái)的研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量、增加干預(yù)時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行進(jìn)一步研究。