張麗娟，王燕，黃凌波，楊智，歐登科

隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous cor?onary intervention，PCI）的發(fā)展和雙重抗血小板藥物的常規(guī)使用，PCI 后的缺血事件已顯著減少，而具有高出血風(fēng)險病人的術(shù)后出血正逐漸成為主要關(guān)注的問題。目前，對使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防術(shù)后出血的方法仍有爭議。研究表明，質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷聯(lián)用時會發(fā)生CYP2C19 的競爭性抑制，降低氯吡格雷的抗血小板活性，增加復(fù)發(fā)心血管事件的概率。有研究表明，“氣虛血瘀證”是PCI 后的主要中醫(yī)證候，與術(shù)后出血有關(guān)。因此，本研究以行PCI 的冠心病病人為研究對象，旨在探究以補氣活血化瘀止血為主的中藥配方在預(yù)防PCI術(shù)后出血及主要不良心血管事件（major adverse cardiovas?cular events，MACE）方面的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年1 月在成都市第五人民醫(yī)院行PCI 的冠心病病人124 例，病人的中醫(yī)證候表現(xiàn)為氣虛血瘀證。采用隨機數(shù)表法將病人隨機分為兩組，每組62例。觀察組病人年齡（69.29±5.49）歲，其中男性23 例（37.1%），女性39 例（62.9%）。對照組病人年齡（70.09±5.52）歲，其中男性21 例（33.9%），女性41 例（66.1%）。兩組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）成功進(jìn)行PCI 術(shù)；（3）CRUSADE 分?jǐn)?shù)≥41；（4）同意參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）使用華法林或其他可能在兩周內(nèi)影響血小板凝集的藥物；（2）血小板數(shù)<100×10/L；（3）血紅蛋白<100 g/L；（4）活動性消化性潰瘍；（5）一個月內(nèi)使用過質(zhì)子泵抑制劑；（6）有出血傾向或血液學(xué)異常。本研究經(jīng)成都市第五人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2018年科研第036號）。

1.2 治療方法

觀察組病人給予補氣活血化瘀止血配方和泮托拉唑鈉腸溶膠囊安慰劑，對照組病人給予補氣活血化瘀止血配方安慰劑和泮托拉唑鈉腸溶膠囊。補氣活血化瘀止血配方：黃芪30 g、太子參15 g、大黃15 g、白及15 g、烏賊骨15 g、三七3 g。劑型為水溶性顆粒劑，口服，每日2次。中草藥由本院中藥房提供，顆粒劑由成都市第五人民醫(yī)院制劑室配制。泮托拉唑鈉腸溶膠囊（40 mg）購自杭州華東制藥有限公司，批號H20010032。一次40 mg，一日2 次，口服，連續(xù)服用1 個月。伴隨治療：PCI 術(shù)后雙重抗血小板治療。

1.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合中醫(yī)胸痹，辨證為氣虛血瘀型。主癥：胸痛、胸悶，甚至胸痛徹背，背痛徹心。次癥：心悸、氣短、神疲乏力、動則汗出、面色少華或紫暗。舌象、脈象：舌暗或有瘀斑，脈沉弦。具備以上主癥且兼有2個以上次癥選項結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.4 評價指標(biāo)

記錄病人的年齡、性別、病史，入院診斷，CRUSADE 評分等基本臨床特征。通過電話及門診進(jìn)行隨訪，隨訪截止時間為2020 年2 月24日，觀察的主要結(jié)局指標(biāo)包括MACE 和術(shù)后出血。MACE 包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、亞急性支架內(nèi)血栓形成、靶血管血運重建。次要結(jié)局指標(biāo)包括PCI 術(shù)后第7 天、第30 天血栓彈力圖指標(biāo)ADP 誘導(dǎo)的血凝塊強度（ADP-in?duced blood clot intensity，MAADP）、腺苷二磷酸（ad?enosine diphosphate，ADP）抑制率、花生四烯酸（ara?chidonic acid，AA）抑制率。出血學(xué)術(shù)研究會（bleed?ing academic research consortium，BARC）出血類型標(biāo)準(zhǔn)參考李世英等報道。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床特征比較

兩組一般臨床特征比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

>0.05）。見表1。

表1 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病124例一般臨床特征比較/例（%）

2.2 兩組MACE 發(fā)生率比較

觀察組病人中有2例（3.2%）發(fā)生MACE，其中1 例為心源性死亡，另1例為靶血管血運重建。對照組病人中有6例（9.7%）發(fā)生MACE，其中3 例為心源性死亡，1 例為不穩(wěn)定性心絞痛，1 例為亞急性支架內(nèi)血栓形成，1 例為靶血管血運重建。兩組MACE 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

>0.05）。

2.3 兩組出血事件比較

觀察組出血事件發(fā)生率、BARC 出血類型、出血部位與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

>0.05）。見表2。

表2 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病124例出血事件比較/例（%）

2.4 兩組血栓彈力圖結(jié)果比較

PCI術(shù)后7 d，觀察組AA 抑制率較對照組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

<0.05）。PCI 術(shù)后30 d，觀察組MAADP 較對照組降低，ADP 抑制率及AA 抑制率較對照組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

<0.05）。觀察組PCI術(shù)后30 d MAADP、ADP抑制率、AA 抑制率與術(shù)后7 d比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

>0.05）。 對照組術(shù)后30 d MAADP 與術(shù)后7 d 比較升高，術(shù)后30 d ADP 抑制率與術(shù)后7 d 比較降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

<0.05）；術(shù)后30 d AA 抑制率與術(shù)后7 d 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

>0.05）。見表3。

表3 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病124例血栓彈力圖結(jié)果比較/（n=62，± s）

3 討論

雙重抗血小板治療的應(yīng)用使冠心病病人尤其是術(shù)后出血危險高的病人受益。但質(zhì)子泵抑制劑和氯吡格雷聯(lián)用時對CYP2C19 的競爭性抑制減弱了氯吡格雷的作用，增加了不良心臟事件發(fā)生的概率，如支架內(nèi)血栓形成。術(shù)后出血后缺血與出血之間的失衡影響了PCI 的療效。因此，探索一種可以減少PCI 術(shù)后出血、藥物相互作用較少且無心臟事件的療法顯得非常迫切。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組病人MACE發(fā)生率、出血事件發(fā)生率、BARC 出血類型、出血部位與對照組病人比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明補氣活血化瘀止血配方預(yù)防PCI 后MACE 和術(shù)后出血的效果與泮托拉唑鈉腸溶膠囊相似。研究表明，“氣虛血瘀證”是PCI后的主要中醫(yī)證候，與術(shù)后出血有關(guān)。PCI術(shù)直達(dá)病變部位，物理性開通狹窄或閉塞血管，類似“破血”作用，易耗傷正氣。中醫(yī)理論認(rèn)為，血液是由氣支配的，氣虛會損害對血液的支配和引導(dǎo)作用，表現(xiàn)為血液從血管中滲出或“出血”。本研究中補氣活血化瘀止血包括黃芪、太子參、大黃、白及、烏賊骨、三七等。方中黃芪、太子參作為君藥，能補氣攝血。大黃活血祛瘀，白及收斂止血，共為臣藥。烏賊骨制酸止痛，三七化瘀止血，活血定痛，共為佐藥。黃芪，《藥類法象》中有記載“善治脾胃虛弱……血脈不行”，在中醫(yī)中被廣泛使用，具有補氣養(yǎng)血的功能。太子參是一種常見的補藥，既能補脾氣，又能養(yǎng)胃陰。大黃，一味氣藥，又血藥，止血不留瘀，尤為妙藥。大黃苦寒入脾胃經(jīng)，具有瀉火涼血、活血化瘀的功效。白及，《本草綱目》指出“白及，斂氣、滲痰、止血、消癰之藥也”。白及質(zhì)黏膩，苦澀微寒，可清熱收斂止血，活血生血。烏賊骨具有收斂止血、收澀固精、制酸止痛之功效，多治血虛諸證。三七，《本草新編》云“三七根，止血之神藥也，無論上中下之血，凡有外越者，一味獨用亦效”。所有中草藥相互協(xié)同作用，以達(dá)到補氣、活血、止血、消瘀、寧血、補虛的功效。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組病人PCI 術(shù)后30 d MAADP、ADP 抑制率、AA 抑制率與術(shù)后7 d 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對照組病人術(shù)后30 d MAADP 與術(shù)后7 d 比較顯著升高，術(shù)后30 d ADP 抑制率與術(shù)后7 d 比較顯著降低。表明了泮托拉唑鈉腸溶膠囊可能對CYP450 酶產(chǎn)生潛在的競爭性抑制作用，影響了氯吡格雷的作用；而補氣活血化瘀止血配方對氯吡格雷影響作用較小，這可能與配方主要成分的藥理作用有關(guān)。基于整體概念是中醫(yī)治療的基本優(yōu)勢。眾所周知，中草藥具有多種成分，這意味著包含4～6 種草藥的配方可能包含數(shù)百種化學(xué)成分，因此潛在的機制可能涉及多個目標(biāo)和步驟。

綜上所述，補氣活血化瘀止血配方預(yù)防PCI 術(shù)后出血的效果與泮托拉唑鈉腸溶膠囊相似。此外，由于潛在的CYP450 酶依賴性機制，補氣活血化瘀止血配方對氯吡格雷的干擾作用較泮托拉唑鈉腸溶膠囊小。