王曉曉（河南省汝州市第一人民醫(yī)院,河南 汝州 467500）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥( intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期間發(fā)病率比較高的肝病，妊娠中晚期是該病高發(fā)時(shí)間段，患者患病后血清中的膽汁酸濃度會(huì)出現(xiàn)異常，并可伴有肝功能異常、皮膚瘙癢等癥狀表現(xiàn)，在產(chǎn)后患者癥狀會(huì)消失或緩解。該病是引起不良妊娠預(yù)后的危險(xiǎn)因素，已有研究表明，該病和醫(yī)源性、自發(fā)性早產(chǎn)、羊水胎糞感染有關(guān)，有可能增加新生兒的患病幾率[1]?？扇苄约?xì)胞間黏附因子-1(sICAM-1)是一種糖蛋白，在血管內(nèi)皮的免疫應(yīng)答以及活化進(jìn)程中都有著重要參與，在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清中其含量會(huì)出現(xiàn)明顯升高，而血清甘膽酸放射免疫分析法(CG RIA)則是早期對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥進(jìn)行診斷的重要指標(biāo)，對(duì)患者病情評(píng)估具有積極意義。此次研究就以ICP患者為例，探析熊去氧膽酸聯(lián)合思美泰的應(yīng)用效果及對(duì)上述指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2019年1月-2020年12月110例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者為對(duì)象，隨機(jī)數(shù)字表法設(shè)為觀察組和對(duì)照組，每組55例。對(duì)照組年齡區(qū)間21-37歲，平均年齡區(qū)間在（26.21±4.15）歲，孕周27-37周，平均孕周（30.45±2.55）周；觀察組年齡區(qū)間21-36歲，平均年齡區(qū)間在（26.46±4.76）歲，孕周27-38周，平均孕周（30.48±2.52）周。兩組研究對(duì)象臨床資料對(duì)比，無顯著差異具有對(duì)比意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為ICP；②臨床資料完整；③有皮膚瘙癢；④簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有局部系統(tǒng)疾?。ㄐ?、腦、腎、肺、內(nèi)分泌）或其他全身疾病；②有病毒性肝炎、脂肪肝等肝膽系統(tǒng)疾?。虎廴虢M前接受ICP治療。

1.2 方法 對(duì)照組用熊去氧膽酸治療，采取口服方法，使用劑量為15mg/（kg·d），每天分三次服用。觀察組聯(lián)合應(yīng)用熊去氧膽酸和思美泰治療，熊去氧膽酸使用方法和對(duì)照組一致。思美泰采取靜脈滴注方法，將100mg的劑量加入到250mL濃度為50g/L的葡萄糖溶液中，每天進(jìn)行一次的滴注。所有患者都在治療2周后對(duì)比各項(xiàng)指標(biāo)效果，治療期間每天都實(shí)施胎心監(jiān)測(cè)，并對(duì)肝功能進(jìn)行觀察[2]。

1.3 觀察指標(biāo) ①于治療前和治療后在患者空腹?fàn)顟B(tài)下抽取10mL的外周靜脈血液，利用賽默飛世爾科技(中國)有限公司生產(chǎn)的賽默飛離心機(jī)（型號(hào)ST40）對(duì)血液進(jìn)行離心，在每分鐘3000r的速度下持續(xù)10分鐘離心，獲取患者上層血清，并在-70℃環(huán)境下進(jìn)行保存。再利用德國貝克曼公司生產(chǎn)的貝克曼AU480型全自動(dòng)生化分析儀來對(duì)患者的肝功能指標(biāo)水平進(jìn)行檢測(cè)，主要包括TBA、ALT、AST。②利用ELISA法對(duì)患者的血清sICAM-1水平進(jìn)行檢測(cè)，并實(shí)施CG RIA測(cè)定，兩種測(cè)定的試劑盒分別由上海酶聯(lián)生物耗材有限公司和上海免疫分析技術(shù)研究所提供。③利用Ribaha評(píng)分量表對(duì)患者瘙癢程度進(jìn)行評(píng)估，分值范圍為0-4分。其中4分表示患者有持續(xù)性瘙癢，0分表示患者無瘙癢，患者得分和皮膚瘙癢程度為正相關(guān)[3]。④記錄出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的患者，以產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、胎兒窘迫以及羊水胎糞感染為研究分析指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 數(shù)據(jù)用SPSS25.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用（n，%）表示，χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標(biāo)對(duì)比 治療前兩組TBA、ALT、AST等肝功能指標(biāo)對(duì)比未出現(xiàn)顯著差異（P＞0.05），治療后觀察組各個(gè)指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組TBA、ALT、AST指標(biāo)水平比較（±s）

表1 兩組TBA、ALT、AST指標(biāo)水平比較（±s）

組別（n＝55）TBA(μmol/L) ALT（U/L） AST（U/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 51.44±14.66 22.64±7.43 224.38±34.47 135.33±14.21 165.77±32.75 90.75±19.33觀察組 52.69±13.18 13.66±4.78 225.89±37.91 74.48±13.36 167.24±31.99 76.55±14.82 t 0.470 7.538 0.219 23.137 0.238 4.324 P 0.639 0.000 0.827 0.000 0.812 0.000

2.2 血清sICAM-1、CGRIA對(duì)比 治療前兩組血清sICAM-1、CGRIA對(duì)比未出現(xiàn)顯著差異（P＞0.05），治療后觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清sICAM-1、CGRIA比較（±s）

表2 兩組血清sICAM-1、CGRIA比較（±s）

組別（n＝55）sICAM-1（pg/L）CGRIA（μg/dl）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 345.69±47.32 312.03±33.64 28.98±12.12 4.26±2.14觀察組 351.82±47.55 298.10±31.44 29.02±11.44 3.00±1.28 t 0.678 2.244 0.018 3.747 P 0.499 0.027 0.986 0.000

2.3 Ribaha評(píng)分對(duì)比 治療前兩組Ribaha評(píng)分：（3.12±0.55）vs（3.08±0.62），組間比較未出現(xiàn)顯著差異（P＞0.05），治療后觀察組評(píng)分（0.50±0.22）低于對(duì)照組的（1.13±0.17），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 不良妊娠結(jié)局對(duì)比 觀察組發(fā)生不良妊娠結(jié)局更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不良妊娠結(jié)局比較[n(%)]

3 討論

ICP是妊娠期特有且發(fā)病率比較高的疾病，當(dāng)前臨床關(guān)于該病病因尚未完全明確，大都認(rèn)為和環(huán)境、遺傳因素有關(guān)，皮膚瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶升高、TBA升高是該疾病典型表現(xiàn)，在分娩結(jié)束后該癥狀能夠消失，但也有可能在之后妊娠中復(fù)發(fā)，患者妊娠期間的疾病嚴(yán)重程度與胎兒的預(yù)后情況有著重要關(guān)聯(lián)[4]。

熊去氧膽酸是膽汁酸，其具有親水性的特點(diǎn)，主要來自鵝脫氧膽酸代謝，對(duì)小腸中內(nèi)源性膽汁酸的吸收能夠產(chǎn)生競(jìng)爭性抑制的效果，促使機(jī)體血清膽酸濃度降低，為其他膽酸的排除創(chuàng)造條件，在對(duì)肝細(xì)胞做出有效保護(hù)的同時(shí)，還能夠?qū)γ庖吖δ馨l(fā)揮出一些調(diào)節(jié)作用。該藥物對(duì)患者肝功能改善效果顯著，在肝病治療中有著廣泛應(yīng)用[5]。對(duì)ICP也具有可觀療效，但只運(yùn)用該藥物不能對(duì)患者皮膚瘙癢癥狀做出明顯改善，對(duì)圍產(chǎn)期不良結(jié)局的改善效果也比較有限。

思美泰即腺苷蛋氨酸，當(dāng)前ICP治療重要藥物，該藥物能夠讓患者機(jī)體腺苷蛋氨酸的水平得到明顯提升，有利于肝細(xì)胞膜上的磷脂甲基化，肝內(nèi)膽汁的輸送效率和肝細(xì)胞中的谷胱甘肽合成隨之提升，對(duì)患者體內(nèi)的膽汁酸水平做出有效控制，避免膽汁淤積。有關(guān)于該藥物的安全性研究表明，該藥物在發(fā)揮出穩(wěn)定療效的同時(shí)，不會(huì)對(duì)胎兒生長發(fā)育造成嚴(yán)重影響[6]。

TBA、ALT、AST是臨床評(píng)估肝功能的重要指標(biāo)項(xiàng)目，當(dāng)患者機(jī)體出現(xiàn)肝功能異常時(shí)，上述指標(biāo)都會(huì)出現(xiàn)比較明顯的異常。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者上述指標(biāo)都會(huì)出現(xiàn)明顯增高，其中TBA水平的升高已被眾多研究證實(shí)和不良妊娠結(jié)局有重要關(guān)聯(lián)。當(dāng)前隨著產(chǎn)婦圍產(chǎn)期健康意識(shí)的提升，針對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥越來越多學(xué)者重視早期診斷、發(fā)現(xiàn)、治療[7]。sICAM-1是一種免疫球蛋白，其產(chǎn)生與受損的肝細(xì)胞、白細(xì)胞、免疫反應(yīng)、血管內(nèi)皮活化有關(guān)，是該疾病臨床診斷重要指標(biāo)。CGRIA則屬于結(jié)合型膽酸，一般來講膽酸在外周血脈中的含量都比較有限，而ICP患者由于無法做到正常的排泄膽汁，因此外周循環(huán)中會(huì)有著大量的膽酸積累，導(dǎo)致CGRIA的含量明顯提升，并引起患者皮膚瘙癢的出現(xiàn)。相較于ALT肝功能指標(biāo)，往往CGRIA的異常要更早出現(xiàn)，因此其能夠?qū)CP病情做出準(zhǔn)確評(píng)估，評(píng)估嚴(yán)重程度，為患者治療提供科學(xué)依據(jù)[8]。

此次研究對(duì)兩組ICP患者分別采用不同治療方案，研究顯示治療后所有患者的TBA、ALT、AST、sICAM-1、CGRIA指標(biāo)水平都得到了不同程度的下降，而觀察組相較于對(duì)照組則明顯更低（P＜0.05）。在皮膚瘙癢程度的改善上，治療后兩組Ribaha評(píng)分都出現(xiàn)下降，且觀察組下降程度更明顯（P＜0.05）。提示這兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用治療效果更優(yōu)，患者瘙癢表現(xiàn)明顯緩解，肝功能得到有效恢復(fù)。分析原因是因?yàn)樾苋パ跄懰崮軌驅(qū)Ω文懼徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行修飾，從而增加機(jī)體膽汁酸的排泄量，維持血清中膽酸濃度的正常，從而有效改善肝功能，膽汁的分泌得到了明顯抑制[9]。此外該治療方案還可以對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的內(nèi)皮細(xì)胞活化過程和免疫活動(dòng)產(chǎn)生直接影響。并且與肝膽細(xì)胞中的細(xì)胞膜磷脂產(chǎn)生一種甲基化反應(yīng)，細(xì)胞膜的流動(dòng)性得到明顯提升，更有利于機(jī)體肝膽汁的排泄[10]。聯(lián)合用藥對(duì)膽汁酸分泌抑制效果更加明顯，從不同角度改善患者肝功能，更好的完成ICP治療。

綜上所述，針對(duì)ICP患者，在臨床治療中應(yīng)用熊去氧膽酸與思美泰這一聯(lián)合用藥方案，能夠?qū)颊吒喂δ茏龀雒黠@改善，緩解患者皮膚瘙癢程度，對(duì)不良妊娠結(jié)局有著明顯的預(yù)防價(jià)值，具有推廣優(yōu)勢(shì)。