朱春龍 張揚麟 萬人杰 鄧 垚 李清祥

南昌市第三醫(yī)院檢驗科，江西南昌 330000

乳腺癌是我國女性最常見的癌癥之一，腫瘤部位持續(xù)性的局部炎癥因子入血后會引起血清相關(guān)細胞因子的變化，炎癥相關(guān)細胞和促炎因子是其中的關(guān)鍵介質(zhì)[1]。白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）是趨化因子家族中的細胞因子，IL-2 和其受體結(jié)合在腫瘤免疫應(yīng)答中起著非常重要的作用。白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）也是趨化因子的一類，其在腫瘤組織中高表達，同樣在腫瘤機體免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。糖類抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）最早是由有關(guān)研究者采用雜交瘤技術(shù)從乳腺癌細胞中提取出的分化抗原，腫瘤標志物CA153 抗原可在乳腺腫瘤中呈高表達，由腫瘤微環(huán)境中的癌相關(guān)細胞釋放到血液中的可溶性分子[2]。本研究探討聯(lián)合檢測血清IL-2、IL-8 和CA153 在乳腺癌患者診斷中的價值，為臨床提供新的診療思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年6月至2020年12月就診于南昌市第三醫(yī)院乳腺科首次入院手術(shù)前的患者血清標本。參照美國放射學(xué)會乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系分類標準[3]采集105 例乳腺彩超BI-RADS 4 類及以上疑似乳腺癌患者的血清，放置于-80℃冰箱儲存，以乳腺癌術(shù)后病理學(xué)診斷報告為金標準，確診為乳腺癌的65 例患者作為乳腺癌組，平均年齡（51.1±9.2）歲；40 例乳腺良性疾病患者作為乳腺良性腫瘤組，平均年齡（49.7±7.5）歲；于南昌市第三醫(yī)院檢查的40 名健康體檢人群作為對照組，平均年齡（50.2±8.7）歲。

1.2 方法

所有研究對象IL-2、IL-8 的檢測用ELISA 方法，試劑廠商為上海梵態(tài)生物公司；酶標儀器為上海賽默飛科技公司；CA153 檢測方法為化學(xué)發(fā)光法，儀器試劑為西門子XP 發(fā)光儀及配套試劑。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，三組間比較采用方差分析，若差異有統(tǒng)計學(xué)意義，組間兩兩比較采用q檢驗；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲線評價聯(lián)合檢測的診斷價值，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組IL-2、IL-8 和CA153 水平的比較

三組間IL-2、IL-8 和CA153 水平整體比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較顯示，乳腺癌組患者的IL-2 水平低于乳腺良性腫瘤組和健康體檢組，乳腺良性腫瘤組患者的IL-2 水平低于健康體檢組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。乳腺癌組患者的IL-8 和CA153 水平高于乳腺良性腫瘤組和健康體檢組，乳腺良性腫瘤組患者的IL-8 水平高于健康體檢組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；乳腺良性腫瘤組和健康體檢組的CA153 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 三組IL-2、IL-8 和CA153 水平的比較（±s）

表1 三組IL-2、IL-8 和CA153 水平的比較（±s）

與健康體檢組比較，aP＜0.05；與乳腺良性腫瘤組比較，bP＜0.05

組別例數(shù)IL-2（pg/ml） IL-8（pg/ml） CA153（U/ml）乳腺癌組乳腺良性腫瘤組健康體檢組F 值P 值65 40 40 30.39.6ab 45.810.7a 50.18.9 90.26＜0.05 80.616.4ab 57.812.7a 42.810.2 79.10＜0.05 24.66.5ab 7.32.4 6.91.9 54.12＜0.05

2.2 血清IL-2、IL-8 和CA153 單項檢測及聯(lián)合檢測在乳腺癌中的診斷效能

根據(jù)乳腺癌和乳腺良性腫瘤各項指標比較，繪制ROC 曲線，計算診斷乳腺癌效能指標，以單因素和聯(lián)合診斷的特異度、靈敏度、約登指數(shù)進行評價，計算ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）（圖1，封三）。選用約登指數(shù)（敏感性+特異性-1）最大時各指標的水平作為診斷臨界值，單獨檢測時，IL-8 的AUC 最大。聯(lián)合檢測IL-2、IL-8 和CA153 用于診斷乳腺癌的靈敏度高于單獨檢測，特異度比單項最高值有所降低，聯(lián)合檢測的ROC 曲線下面積均大于各指標單獨檢測（表2）。

表2 血清IL-2、IL-8 和CA153 單項檢測及聯(lián)合檢測的診斷效能

3 討論

乳腺癌的發(fā)展和預(yù)后一直是廣大學(xué)者研究前沿的方向，慢性炎癥與癌癥發(fā)展之間的聯(lián)系得到學(xué)者廣泛的認同。持續(xù)性炎癥通過釋放細胞因子促進腫瘤的生存、增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移和免疫逃避來促進癌癥的進展[4-5]，腫瘤標志物作為腫瘤發(fā)生比較特異性的指標在臨床中亦得到廣泛應(yīng)用，炎癥因子和腫瘤標志物的聯(lián)合檢測在乳腺癌術(shù)前早期的診斷中值得深入研究。

在機體的抗腫瘤反應(yīng)中IL-2 是由活化T 淋巴細胞形成分泌的一種細胞因子，國外有學(xué)者研究檢測IL-2 在乳腺癌化療前后的臨床應(yīng)用價值，并提出聯(lián)合檢測對乳腺癌患者預(yù)后的重要性[6]。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌組患者的IL-2 水平低于乳腺良性腫瘤組和健康體檢組，乳腺良性腫瘤組患者的IL-2 水平低于健康體檢組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；單獨檢測時，IL-2 的特異度最高。乳腺癌患者免疫功能Th1水平低，導(dǎo)致IL-2 分泌不足，而乳腺癌患者sIL-2R表達常常大幅增加又消耗了IL-2，IL-2 已在臨床上用于治療乳腺腫瘤細胞，同時表現(xiàn)出非常有效的抗腫瘤作用，曲妥珠單抗可以通過IL-2 誘導(dǎo)自然殺傷細胞介導(dǎo)乳腺癌細胞的裂解[7]。Mani 等[7-9]使用載體乳珠蛋白啟動子/增強子控制編碼人IL-2 的腺病毒對乳腺癌進行基因治療，雖然載體控制IL-2 的分泌具有明顯的腫瘤生長延遲，但IL-2 治療相關(guān)的全身毒性是一項重大挑戰(zhàn)。

本研究結(jié)果顯示，乳腺癌組患者的IL-8 水平高于乳腺良性腫瘤組和健康體檢組，乳腺良性腫瘤組患者的IL-8 水平高于健康體檢組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；單獨檢測時，IL-8 的AUC 最大，IL-8 預(yù)測乳腺癌的價值在單獨檢測中最高。有研究顯示乳腺癌組織中IL-8 基因高表達，且IL-8 蛋白在乳腺癌組織中隨著患者TNM 分期增加而表達增多[10-11]，乳腺癌患者癌細胞的生長依賴于促炎細胞因子IL-8 分泌的表達，IL-8 促進乳腺癌細胞的增殖，同時又會抑制機體的免疫功能而導(dǎo)致腫瘤細胞對效應(yīng)T 淋巴細胞的免疫逃逸，而且抑制IL-8 的表達可顯著抑制體外的集落形成和細胞存活，抑制腫瘤的植入和體內(nèi)生長。IL-8在乳腺癌中上調(diào)，并與不良預(yù)后相關(guān)，據(jù)報道，IL-8通過增加細胞侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移來促進乳腺癌的進展[12]，乳腺癌化療期間低水平的IL-8 可有助于確定生存期延長的患者，IL-8 是患者存活率最明顯的預(yù)測因子[13]。

CA153 最早是有關(guān)研究者采用雜交瘤技術(shù)從乳腺組織及乳腺癌細胞中提取出的乳房上皮細胞分化抗原，有助于腫瘤細胞黏附以及轉(zhuǎn)移，CA153 在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多種腫瘤的體液中都可檢測到高表達的情況[14]。本研究結(jié)果還顯示，乳腺癌組患者的CA153 水平高于乳腺良性腫瘤組和健康體檢組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；乳腺良性腫瘤組和健康體檢組的CA153 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。有研究顯示不同分期的乳腺癌患者CA153都可呈現(xiàn)升高的狀態(tài)，單因素分析顯示CA153 得到的結(jié)果在臨床監(jiān)測中比癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）更有效地監(jiān)測轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的病程，較高的術(shù)前CA153 水平與腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及乳腺癌的發(fā)展成顯著正相關(guān)，且CA153 聯(lián)合其他相關(guān)指標檢測乳腺癌具有更高的檢測效能，血清CA153 的水平具有預(yù)測乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（axillary lymph node metastasis，ALNM）中的價值，術(shù)前血清CEA 和CA153 水平升高與ALNM 呈顯著且獨立相關(guān)[15-17]。Nicolini 等[18]研究發(fā)現(xiàn)CA153 相比較于CA549、CA27.29 等黏蛋白可以更好地評估乳腺癌患者化療后的效果，并且可有效監(jiān)測乳腺癌復(fù)發(fā)。

綜上所述，聯(lián)合檢測血清IL-2、IL-8 和CA153 對于乳腺癌的篩查和診斷具有一定的臨床價值，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可以使患者利益最大化，及時檢測乳腺癌患者血清IL-2、IL-8 和CA153 的水平，抑制腫瘤局部炎癥反應(yīng)以及監(jiān)測血清腫瘤標志物是監(jiān)測乳腺癌患者病情進展的有效途徑。