楊一華

遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團撫礦總醫(yī)院兒科，遼寧撫順 113008

新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic ischemic encepHalopathy，HIE）是一種引起神經(jīng)元和腦損傷的嚴重疾病[1-2]。新生兒HIE 對大腦發(fā)育有重要的作用，被認為是新生兒發(fā)病和死亡的最常見原因之一，也是新生兒癲癇發(fā)作的主要潛在原因之一，新生兒HIE 的早期發(fā)現(xiàn)和治療與預(yù)后密切相關(guān)[3]。在HIE 患兒中，使用亞低溫、促紅細胞生成素、褪黑素和硫酸鎂可獲得較好的神經(jīng)保護作用，人S100B 蛋白（S100-B）是Ca2+結(jié)合胞漿蛋白家族，在多種細胞類型中表達，包括兩個亞基（α 和β），這些蛋白參與細胞周期進程、細胞發(fā)育、細胞骨架膜相互作用和細胞分化[4-5]。S100-B 也在神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細胞中表達，多項指標表明血清S100-B 濃度是反映HIE 嚴重程度的重要生物學指標[6]。本研究旨在觀察硫酸鎂和褪黑素治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2019年8月于撫礦總醫(yī)院婦產(chǎn)科出生的64 例窒息新生兒作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組各32 例。治療組中，男18 例，女14 例；胎齡37～41 周，平均（39.12±3.62）周；出生時間6.13～15.23 h，平均（10.32±2.59）h；出生體重2841～3852 g，平均（3216.31±120.45）g。對照組中，男19 例，女13 例，胎齡37～42 周，平均（39.61±3.48）周；出生時間6.20～15.42 h，平均（10.96±2.63）h；出生體重2814～3820 g，平均（3264.95±116.34）g。兩組患兒的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性?；純悍杀O(jiān)護人均簽署患者知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

納入標準：①符合HIE 診斷標準[7]；②在出生12 h內(nèi)轉(zhuǎn)入撫礦總醫(yī)院婦產(chǎn)科治療；③足月新生兒；④Apgar 評分≤7分；⑤經(jīng)MRI 或CT 檢查確定腦損傷情況。排除標準：①入組前已接受過相應(yīng)治療；②合并代謝性疾病、感染、先天性畸形、電解質(zhì)紊亂、產(chǎn)傷、顱內(nèi)出血等；③合并嚴重心肺、腎臟功能障礙患兒；④對研究用藥具有禁忌證患兒；⑤宮內(nèi)生長受限、新生兒敗血癥和母親患有妊娠期糖尿?。虎蘧凭^敏者。

1.2 方法

對照組患者給予常規(guī)治療，包括吸氧、糾正酸中毒、保暖、維持血糖、給能量合劑等對癥治療。根據(jù)患兒病情給氧，維持動脈血氧飽和度＞85%，腸內(nèi)注射褪黑素（吉林修正生物工程有限責任公司，生產(chǎn)批號：20171219）治療，每天10 mg/kg，持續(xù)5 d 治療。出現(xiàn)驚厥者靜脈注射苯巴比妥（山東新華制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：20170926），初始劑量10～20 mg/kg，12 h后維持劑量5～10 mg/kg，抽搐停止后48 h 逐漸停止給藥。出現(xiàn)腦水腫或顱內(nèi)壓升高者給予20%甘露醇（湖南康源制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20171106）0.25～0.50 g/kg 靜脈滴注，3 次/d。治療期間對于患兒出現(xiàn)的低血壓、酸中毒及低血糖等及時糾正。

治療組在對照組基礎(chǔ)上于窒息后12 h 之內(nèi)給予首劑負荷量硫酸鎂（上海長征富民金山制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20170924）250 mg/kg，首劑后24、48 h各給予維持量125 mg/kg，均溶于10%葡萄糖溶液中30 min 內(nèi)泵入。分別于治療前和治療后2、5 d 抽取研究者的血樣。在研究期間，均在新生兒重癥監(jiān)護室內(nèi)進行連續(xù)監(jiān)測，并記錄動脈血壓，監(jiān)測嬰兒的肌張力變化、深腱反射和呼吸暫停的發(fā)生。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察兩組臨床療效、臨床癥狀改善時間、Mg2+水平、動脈血氣pH、S100-B 水平、患兒生長發(fā)育以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

①臨床療效評價標準。顯效：新生兒呼吸平穩(wěn)、面色紅潤、恢復原始發(fā)射和肌肉張力，未出現(xiàn)意識障礙；有效：新生兒呼吸平穩(wěn)、面色紅潤、肌肉張力和原始反射得到改善；無效：新生兒癥狀無改善或加重?？傆行?顯效+有效。②比較兩組患兒治療后四肢肌張力、原始反射、意識狀態(tài)的改善時間。③測量兩組患兒Mg2+水平、動脈血氣pH 和S100-B 水平。分別于治療前、治療后2、5 d 抽取外周靜脈血2 ml，使用3000 r/min 的速度離心20 min（離心半徑13 cm），取血清并置于-20℃存樣；使用酶聯(lián)免疫吸附測定ELISA 檢測血清S100-B水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。④隨訪8 個月，以Gesell 發(fā)育量表[8]評價患兒生長發(fā)育情況，包括適應(yīng)行為、大運動行為、語言行為和靜息行為五項，滿分100 分，分值越高智力發(fā)育越正常。⑤比較兩組患兒治療期間低血壓及其他不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，重復測量資料采用重復測量方差分析；計數(shù)資料使用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效的比較

治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患兒臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患兒臨床癥狀改善時間的比較

治療組肌張力、原始反射和意識狀態(tài)改善時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患兒臨床癥狀改善時間的比較（d，±s）

表2 兩組患兒臨床癥狀改善時間的比較（d，±s）

組別肌張力改善時間原始反射改善時間意識狀態(tài)改善時間治療組（n=32）對照組（n=32）t 值P 值8.31±2.21 12.34±3.02 4.854 0.000 7.23±1.64 11.34±3.25 5.497 0.000 7.16±1.93 10.24±3.54 4.215 0.001

2.3 兩組患兒治療前后動脈血氣pH 和Mg2＋、S100-B水平的比較

治療前，兩組動脈血氣pH 和Mg2+、S100-B 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2、6 d，治療組動脈血氣pH 和Mg2+水平高于本組治療前和同時間對照組，S100-B 低于本組治療前和同時間對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后6 d，對照組動脈血氣pH 和Mg2+水平高于本組治療前，S100-B 水平低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患兒治療前后動脈血氣pH 和Mg2＋、S100-B 水平的比較（±s）

表3 兩組患兒治療前后動脈血氣pH 和Mg2＋、S100-B 水平的比較（±s）

與對照組同期比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05；與本組治療后2 d 比較，cP＜0.05

組別pHMg2+（mg/L）S100-B（μg/L）治療組（n=32）治療前治療后2 d治療后6 d對照組（n=32）治療前治療后2 d治療后6 d F 組間，P 組間F 時間，P 時間F 交互，P 交互7.08±0.02 7.25±0.05ab 7.39±0.04abc 1.76±0.12 2.26±0.09ab 2.43±0.07abc 16.34±2.16 8.16±2.12ab 3.62±1.59abc 7.08±0.03 7.14±0.06 7.19±0.04b 30.261，0.000 59.580，0.000 19.254，0.000 1.73±0.04 1.96±0.05 2.06±0.07b 35.152，0.000 62.152，0.000 20.125，0.000 13.46±2.41 12.96±2.34 11.86±2.03b 68.264，0.000 84.125，0.000 26.251，0.000

2.4 兩組患兒Gesell 評分的比較

出院時兩組Gesell 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；隨訪8 個月后，治療組的Gesell 評分高于本組出院時，且治療組Gesell 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患兒Gesell 評分的比較（分，±s）

表4 兩組患兒Gesell 評分的比較（分，±s）

組別出院時隨訪8 個月后t值P 值治療組（n=32）對照組（n=32）t值P 值54.26±2.48 55.01±2.54 0.268 0.625 74.62±5.68 62.84±3.74 8.125 0.000 10.265 4.526 0.000 0.015

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療組出現(xiàn)低血壓1 例（3.13%），在給予生理鹽水后改善，無其他不良反應(yīng)發(fā)生；對照組無不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.124，P=0.934）。

3 討論

新生兒HIE 的特征是大腦發(fā)育不全，通過興奮性毒性、炎癥和氧化應(yīng)激導致細胞死亡，是永久神經(jīng)功能障礙導致新生兒死亡率和發(fā)病率的主要原因[9-10]。在HIE 期間，神經(jīng)細胞突觸前末端釋放過量的興奮性氨基酸谷氨酸，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)展中起到重要作用，并可能參與正常的腦功能，包括認知、學習和記憶[11-12]。

褪黑素是L-色氨酸的代謝產(chǎn)物，在視網(wǎng)膜、松果腺和胃腸道等少量器官中產(chǎn)生[13]。褪黑素能夠進入血管系統(tǒng)，還可直接穿過血腦屏障，進入大腦，能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)生物節(jié)律、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)，減輕由缺血缺氧后導致的腦損傷。HIE 中過量的谷氨酸的釋放會導致過度刺激位于神經(jīng)細胞突觸后膜上的谷氨酸受體、2-氨基甲基苯基乙酸和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體興奮毒性[14]。過度刺激NMDA 受體會打開突觸后神經(jīng)元細胞膜中的鈣通道，導致鈣離子注入，從而引起多種反應(yīng)，導致程序性細胞死亡或凋亡[15]。鎂是一種NMDA 受體拮抗劑，可以阻斷鈣的流入，從而最大程度的減少腦損傷。新生兒出生時的S100-B 水平預(yù)示著腦損傷、神經(jīng)疾病和新生兒HIE。本研究中，治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療組患兒肌張力、原始反射和意識狀態(tài)改善時間低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組動脈血氣pH和Mg2+、S100-B 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組2、6 d 動脈血氣pH和Mg2+水平高于本組治療前和同時間對照組，S100-B低于本組治療前和同時間對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，對照組6 d 動脈血氣pH 和Mg2+水平高于本組治療前，S100-B 水平低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示硫酸鎂能夠改善新生兒缺氧缺血性腦病情況，降低疾病的發(fā)生率。隨訪8個月后，治療組Gesell 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示及時給予硫酸鎂對新生兒的神經(jīng)保護作用非常重要。研究中僅有治療組出現(xiàn)1 例低血壓，給予生理鹽水后改善，這是硫酸鎂的潛在副作用，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究結(jié)果提示，接受硫酸鎂治療的臨床效果優(yōu)于常規(guī)治療。

綜上所述，硫酸鎂與褪黑素聯(lián)合應(yīng)用可有效改善缺氧缺血性腦病臨床癥狀，縮短新生兒病程，促進神經(jīng)功能恢復，且安全性高。