周鑫 朱翠敏 趙如涵 王田田 王東娟 呂喜英

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，預計2020年肺癌將占所有腫瘤的新發(fā)病例數(shù)的第二位，其死亡病例數(shù)將升至第一位[1-2]。雖然許多因素與肺癌的發(fā)病機制有關，其中與炎癥細胞因子表達失調相關的局部慢性炎癥是人們關注的焦點[3]，而肺癌是典型的炎癥相關癌。近年來隨著人們對炎癥因子IL-17的研究不斷深入，推測IL-17可能參與了肺癌發(fā)生、進展、轉移的全過程，本文對目前這一領域的研究進行綜述。鑒于文獻中通常將IL-17A簡稱為IL-17，本文沿用了這一習慣名稱。

IL-17概述

IL-17通過誘導促炎分子參與肺癌的發(fā)生

炎癥是化學信號和細胞過程的協(xié)調組合，旨在修復組織損傷。炎癥是一個自然的過程，原則上對個人有益，然而，持續(xù)的炎癥可以刺激腫瘤的發(fā)展[6]。據(jù)報道，人類約有15%的癌癥是在感染和慢性炎癥的背景下發(fā)生的[12]。IL-17是炎癥反應的早期啟動因子，能誘導上皮細胞、內皮細胞和成纖維細胞產生和分泌IL-6、IL-8等因子[12]。此外，IL-17是Th17細胞的主要效應細胞因子，通過激活T細胞，刺激上皮細胞、內皮細胞和成纖維細胞產生多種細胞因子，如IL-6、IL-8、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和細胞粘附分子-1(CAM-1)，是一種強大的促炎細胞因子[13]。

IL-17在肺上皮細胞過度表達可引起趨化因子產生和白細胞浸潤，IL-17的過量產生與異常炎癥有關，而異常炎癥可能與腫瘤生長有關。肺腺癌患者通過IL-17信號機制，抵抗PD-1阻滯和增強中性粒細胞向腫瘤部位的遷移[14]。此外，肺癌中高水平的IL-17將單核/巨噬細胞招募到肺癌微環(huán)境中，PGE2誘導它們分化為M2巨噬細胞，而M2巨噬細胞通過分泌生長因子、血管內皮細胞生長因子、基質金屬蛋白酶和免疫抑制細胞因子/趨化因子促進腫瘤生長和轉移[15]。IL-17還可通過免疫細胞產生其他促炎細胞因子間接促進腫瘤生長，或者在膠質瘤模型中直接通過刺激腫瘤干細胞來促進腫瘤生長[16]。Xu等人的自體腫瘤模型證實了這一點，IL-17在3周內使肺癌的生長比對照組小鼠增加1倍，并通過上調基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)增加了肺癌細胞的運動性和侵襲力[17]。

IL-17通過刺激肺癌細胞的EMT促進肺癌細胞增殖

IL-17可通過刺激肺癌細胞的上皮-間充質轉化(EMT)，從而促進腫瘤的進展和轉移。EMT是上皮細胞復雜的重編程過程，近年來被提出在包括肺癌在內的肺部炎癥型疾病中起重要作用。最近有研究表明，IL-17可能通過誘導EMT促進肺癌的進展[18]。肺癌中，ZEB1是EMT過程中的一個主要因素，ZEB1是一種轉錄抑制因子，可通過誘導癌細胞的EMT促進腫瘤的侵襲和轉移[19]。IL-17被證明可誘導ZEB1的表達，在IL-17處理的細胞中，當ZEB1上調時，肺癌細胞中標志性的EMT表型標志物vimentin和E-cadherin被誘導，并與細胞遷移增加相關[19]。Huang[20]等的研究進一步證實IL-17在體外可通過Stat3信號通路上調Vimentin表達和下調E-cadherin表達促進了肺癌細胞的EMT，間接促進肺癌細胞增殖。

IL-17促進肺癌血管生成

高水平的IL-17表達與腫瘤微血管密度和血管內皮生長因子水平升高有關，IL-17可通過促進CXCR-2依賴性血管生成來增加肺癌的凈血管生成活性和體內生長[21]。并且，IL-17可選擇性地促進血管緊張素轉換酶分泌一系列促進血管生成的CXC趨化因子，包括CXCL1、CXCL5、CXCL6和CXCL8[22]。體外培養(yǎng)的95D和95C肺癌細胞系在IL-17存在下，培養(yǎng)上清液中血管內皮生長因子的表達增加，這種增加被發(fā)現(xiàn)是IL-17濃度依賴性的[23]。Pan[24]等人的研究發(fā)現(xiàn)IL-17通過激活肺癌細胞中的STAT3/GIV信號并隨后上調其下游靶VEGF促進肺癌腫瘤血管生成，在人類非小細胞肺癌組織中進行的免疫染色實驗表明，IL-17和GIV表達與腫瘤血管的增加顯著正相關。

IL-17促肺癌生成與抗肺癌之間的悖論

IL-17與其他細胞因子一樣，似乎是一種多效性細胞因子，腫瘤微環(huán)境可能受到IL-17的不同調節(jié)，這也是IL-17在腫瘤中的作用存在爭議的原因。近期有研究指出IL-17在炎癥和癌癥發(fā)生的早期就是促癌的，而抗腫瘤活性的發(fā)展與已建立的腫瘤中，細胞因子和免疫細胞微環(huán)境的變化有關[25]。在少數(shù)N2轉移和AJCCⅢ期患者中觀察到的IL-17A表達水平顯著降低，提示IL-17A的促炎反應隨腫瘤進展而受到抑制，并提示IL-17A在非小細胞肺癌發(fā)生發(fā)展中的抑制作用[26]。IL-17A是miR-9的靶基因，miRNA-9可以作為IL-17A mRNA的拮抗性介質調控IL-17A的表達。IL-17A與腫瘤進展相關的促炎作用的抑制，可能與Th17細胞的免疫原性有關，也可能提示IL-17在腫瘤進展中的抑制作用[26]。因此，IL-17細胞因子在肺癌的發(fā)生發(fā)展中，可能有不同的作用，這取決于其免疫原性、臨床分期、癌癥的起源以及炎癥過程和血管生成在其發(fā)病機制中的作用。

IL-17作為肺癌治療靶點

目前，以鉑為基礎的化療在肺癌療效方面已經達到了一個平臺期，人們正在努力尋找新的治療方法來提高總體生存率。IL-17免疫軸的調節(jié)潛力使IL-17成為癌癥免疫治療的一個有吸引力的靶點。Wang[27]等的研究發(fā)現(xiàn)結腸癌藥物5-氟尿嘧啶可以誘導IL-17，在結腸癌的臨床前模型中，IL-17阻斷與化療相結合取得了比單獨使用5-氟尿嘧啶更好的腫瘤抑制效果。腫瘤耐藥方面，Sui[28]等發(fā)現(xiàn)了IL-17通過促進PI3K-Akt-mTOR信號轉導和抑制Bcl-2表達來促進順鉑耐藥的新機制，這可能有助于設計新的治療策略來克服順鉑耐藥。利用癌基因激活的小鼠腫瘤模型已經表明，在癌前腫瘤中刪除IL-17或在轉移前阻斷IL-17會導致腫瘤抑制[29]?？梢姡四壳翱捎玫陌邢蛑委熗?，未來應該考慮通過靶向Th17-IL-17途徑來治療癌癥。在非小細胞肺癌患者中使用局部抗IL-17治療的潛力來自于Reppert[30]等人的研究，人類和小鼠的肺癌中都有產生IL-17A的T細胞，阻斷IL-17A可以提高肺癌小鼠的存活率。幾種抗IL-17靶向藥物目前正在開發(fā)中,這些藥物可以單獨或與抗PD(L)1為基礎的治療聯(lián)合用于肺癌患者。此外，從目前通過抗IL-17來治療牛皮癬的經驗來看，IL-17途徑干擾性抗體如secukinumab、ixekizumab、ustekinumab和brodalab已被證明可以安全使用[31]。值得注意的是，基于IL-17的癌癥治療，可能需要區(qū)分癌癥類型、分期，甚至可能需要區(qū)分特定的IL-17亞型和受體亞單位[29]。目前針對IL-17作為癌癥治療的藥物尚未在臨床試驗中報道，我們期待著未來將IL-17整合到抗癌治療中開辟抗癌治療新方向。

結語與展望

IL-17作為Th17的標志性細胞因子，具有不尋常的結構、受體和近端信號通路。在各種細胞系和小鼠模型中，已經觀察到IL-17對肺癌增殖、血管生成、侵襲、遷移的影響，IL-17的直接致癌特性和間接致癌特性是相輔相成的，可以刺激早期腫瘤生長，抑制免疫系統(tǒng)。另外，在一定條件下IL-17還具有抗腫瘤作用，這使得IL-17成為腫瘤學中的一把“雙刃劍”。越來越多的證據(jù)表明，IL-17的治療干預為自身免疫性疾病和癌癥提供了一個有吸引力的治療選擇，同時為肺癌的治療開辟了新的希望。