金明華 石璐 劉兆成 陳穎 虞燕霞

支氣管哮喘是一種由多種細(xì)胞及細(xì)胞因子參與的慢性氣道炎癥性疾病，遺傳因素和環(huán)境因素均可以影響其發(fā)病機(jī)制和相關(guān)表型。已有研究證實(shí)維生素D的缺乏與哮喘的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系[1-2]。如果增加患者VD水平可以改善哮喘的相關(guān)參數(shù)和治療效果[3]。妊娠合并支氣管哮喘近年來有逐漸上升的趨勢[4]。由于妊娠期哮喘影響到母子兩代人的健康，因此備受關(guān)注。本文將研究妊娠哮喘患者血清中25-(OH)-VD3的水平，以及與哮喘相關(guān)因素的外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、CRP之間的相關(guān)性。以期進(jìn)一步為妊娠哮喘患者尋找新的輔助性的診斷依據(jù)或者藥物的治療。

資料與方法

一、一般資料

選擇性收集2019年1月—2020年12月年在我院就診的妊娠合并哮喘患者56例(年齡27.65±3.57)作為觀察組；收集其他哮喘婦女患者60例(年齡45.17±8.91)以及正常妊娠者60例(年齡28.15±5.74)作為對照組(見表1)。

表1 妊娠合并哮喘患者與正常妊娠婦女、其他哮喘患者年齡對比

二、哮喘患者入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)反復(fù)發(fā)作喘息、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、理化刺激、運(yùn)動等有關(guān)；(2)發(fā)作時雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼吸相為主的哮鳴音，呼氣相延長；(3)上述癥狀可以治療緩解或自行緩解；(4)癥狀不典型者PEF日內(nèi)變異率或晝夜波動率≥20%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性阻塞性肺??；(2)心功能不全；(3)急性呼吸窘迫綜合癥；(4)肺栓塞；(5)胸腔積液；(6)脊柱畸形胸廓活動障礙；(7)自發(fā)性氣胸。

三、觀察指標(biāo)及檢測方法

分別收集三組人群血漿的25-(OH)-VD3的指標(biāo)、CRP的水平和外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)；將妊娠期哮喘患者與正常妊娠婦女及其他哮喘患者兩兩進(jìn)行比較。

血清25-(OH)-VD3使用酶聯(lián)免疫法(ELISA)測定，正常參考值為20～30 ng/mL。C反應(yīng)蛋白的測定使用酶聯(lián)免疫吸附法，正常參考值為0～10 mg/mL。嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)使用全自動血細(xì)胞分析儀進(jìn)行測定，正常參考值為0.02～0.52×109/L。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、妊娠合并哮喘患者與正常妊娠者血清25-(OH)-VD3、CRP和嗜酸性粒細(xì)胞的比較

正常孕婦組血清中25-(OH)-VD3的平均值為18.46ng/mL，妊娠合并哮喘患者組血清中25-(OH)-VD3的平均值為15.66 ng/mL，兩組的25-(OH)-VD3均低于正常水平，但妊娠合并哮喘患者組明顯低于正常孕婦組，P<0.05。兩組的CRP 并無顯著差異P>0.05。兩組嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量有顯著差異，妊娠合并哮喘患者顯著高于正常妊娠者，P<0.05(見表2)。

二、妊娠合并哮喘患者與其他哮喘婦女患者血清25-(OH)-VD3、CRP和嗜酸性粒細(xì)胞的比較

妊娠合并哮喘患者組與其他哮喘婦女患者組相比較，其血清中的25-(OH)-VD3、CRP和嗜酸性粒細(xì)胞均無顯著差異，P>0.05，(見表2)。

表2 妊娠合并哮喘患者與正常妊娠婦女、其他哮喘患者年齡觀察指標(biāo)對比

討 論

目前國內(nèi)尚無評估血清維生素 D 水平的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但多以血清 25-(OH)-VD3水平≤25.0 nmol/L 定義為維生素 D缺乏，25.0～50.0 nmol/L 為維生素 D 不足，>50.0 nmol/L為維生素 D 正常[5]。血清25-(OH)-VD3濃度低被認(rèn)為是嚴(yán)重的慢性肺部疾病(包括哮喘和其它呼吸道疾病)可能的危險因素[6]。Freishtat R J 等對6～20歲患有持續(xù)哮喘的非洲裔美國人進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)：與對照組相比較，哮喘組VD缺乏(<20 ng/mL)或者不足(<30 ng/mL)的[7]。Sutherland臨床研究表明，哮喘患者血清中低水平的VD與肺功能的損傷、氣道反應(yīng)的增加和對糖皮質(zhì)激素敏感性降低有關(guān)，如果增加患者的VD水平則可以改善哮喘的相關(guān)參數(shù)和治療效果[2,8]。本研究納入的116例哮喘患者中均存在維生素D缺乏或者不足(<30 ng/mL)，血清25-(OH)-VD3濃度中位值為16.10 ng/mL，提示哮喘患者中常見維生素D缺乏癥，與國外研究結(jié)果一致[9]。

目前國內(nèi)關(guān)于妊娠合并哮喘患者體內(nèi)維生素D的水平與哮喘相關(guān)表型的流行病學(xué)研究還未見相關(guān)報道。我們的研究結(jié)果顯示與正常妊娠婦女相比較，妊娠合并哮喘患者血清中25-(OH)-VD3的水平明顯降低。盡管已有研究顯示蘇州地區(qū)正常妊娠人群維生素 D 普遍不足[10]，但對于妊娠合并哮喘患者來說維生素D的缺乏更為嚴(yán)重。研究表明VD可以通過多種途徑對哮喘產(chǎn)生影響：(1)通過抑制Th1免疫應(yīng)答，促進(jìn)Th1和Th2細(xì)胞因素平衡偏向Th2主導(dǎo)，從而導(dǎo)致Th1細(xì)胞因子白介素2 (IL-2)和γ干擾素(IFN-γ)分泌減少，Th2 細(xì)胞因子IL-4 分泌增加；(2)改變支氣管平滑肌組織的基因轉(zhuǎn)錄，并對其增殖和相關(guān)蛋白的表達(dá)產(chǎn)生作用。(3)影響平滑肌細(xì)胞的增殖和功能等。妊娠期間維生素D的濃度對胎兒的肺部和免疫系統(tǒng)的發(fā)育很重要，維生素D含量不足會影響后代的肺功能，并有助于兒童哮喘的發(fā)展，較高的新生兒維生素D濃度可以降低3～9歲兒童患哮喘的風(fēng)險[11]。Rubén Andújar-Espinosa等人研究表明，在哮喘和維生素D缺乏的成人中，與安慰劑相比，每周口服25-(OH)-VD3可改善哮喘控制6個月以上[12]。在一項(xiàng)臨床研究中，母親在妊娠期間補(bǔ)充了4400 IU / d維生素D之后，其后代補(bǔ)充了4400 IU / d維生素D，從而增加了促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。新生兒細(xì)胞因子的增強(qiáng)反應(yīng)，特別是IFN-γ，與減少呼吸道感染和兒童哮喘有關(guān)，提示維生素D可增強(qiáng)免疫反應(yīng)，從而降低哮喘風(fēng)險[13]。妊娠期25-(OH)-VD3水平對后代哮喘/復(fù)發(fā)性喘息的最大保護(hù)作用是在孕早期25-(OH)-VD3水平較高，因此用于哮喘和喘息預(yù)防的產(chǎn)前護(hù)理策略應(yīng)針對懷孕初期增加維生素D的水平[14]。這提示我們對于維生素D嚴(yán)重缺乏的哮喘患者，應(yīng)該適量補(bǔ)充維生素D，從而改善妊娠合并哮喘的癥狀，并降低子女哮喘風(fēng)險。

本研究發(fā)現(xiàn)妊娠合并哮喘患者外周血中的的嗜酸性粒細(xì)胞顯著高于正常妊娠婦女，而CRP卻沒有顯著差別。嗜酸性粒細(xì)胞在哮喘的炎癥發(fā)生和發(fā)展過程中具有十分重要的作用， 它所產(chǎn)生的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)與其自身相互作用，共同促進(jìn)著哮喘的發(fā)生[15]。目前哮喘患者外周血和組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多已經(jīng)成為標(biāo)志。因此對于妊娠哮喘患者來說，當(dāng)維生素D水平降低的同時，嗜酸性粒細(xì)胞的增多可能作為哮喘發(fā)作的鑒別手段之一。盡管炎癥是CRP合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，在支氣管哮喘中氣道炎癥發(fā)揮了重要作用。CRP升高和存在的哮喘、呼吸系統(tǒng)損傷和支氣管高反應(yīng)性之間存在陽性關(guān)系。但是我們并未發(fā)現(xiàn)妊娠合并哮喘患者的CRP有顯著升高。同時與其他女性哮喘患者相比較，妊娠合并哮喘患者體內(nèi)的維生素D的水平、CRP和嗜酸性粒細(xì)胞也均沒有顯示出明顯差異。

總之，妊娠合并哮喘患者體內(nèi)25-(OH)-VD3的水平明顯不足或缺乏，同時其嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量也顯著增多，這些均提示我們可以為哮喘孕婦尋找新的輔助性的診斷依據(jù)或者藥物的治療。