王雪瑤 潘偉華 謝 偉 陳 筍 湯笑妤 王 俊

先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）是一種先天性膈肌缺損。CDH患者的腹腔器官通過缺損膈肌疝入胸腔，從而導(dǎo)致一系列病理生理變化?；町a(chǎn)兒中CDH發(fā)病率約為2．6／10 000［1］。雖然近年來對CDH管理的進步改善了其預(yù)后，但在過去十年間，CDH總體存活率一直維持在70%～80%之間［2，3］。

目前CDH的超聲產(chǎn)前總檢出率約為70%，且產(chǎn)前診斷的CDH通常與較差的預(yù)后相關(guān)［4］。在所有類型的CDH中，右側(cè)CDH（right CDH，RCDH）較為少見，發(fā)病率約占所有CDH的13%［5］。目前對于RCDH的研究較少，尤其在產(chǎn)前診斷方面的研究較為有限。CDH患者的心臟和縱膈通常受到不同程度的壓迫和移位影響，既往研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)CDH（left CDH，LCDH）患者左心室內(nèi)徑偏小，可能為心臟受到腹部突出器官的壓迫所致［6，7］。但對于RCDH患者心臟和血管結(jié)構(gòu)的研究較少，且疝側(cè)是否影響CDH患者心臟結(jié)構(gòu)仍然存在爭議。本研究旨在對產(chǎn)前診斷為LCDH、RCDH患者的臨床特征和胎兒心臟結(jié)構(gòu)進行對比分析。

材料與方法

一、研究對象

以2009年4月至2019年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒外科收治的產(chǎn)前診斷為先天性膈疝的179例患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)前通過影像學(xué)檢查明確診斷為胎兒膈疝；②患者母親產(chǎn)前行規(guī)律產(chǎn)檢；③于本院出生的活產(chǎn)兒；④患者出生后于本院兒外科住院治療；⑤單側(cè)膈疝。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未于本院出生；②產(chǎn)后未于本院兒外科進行首次住院治療；③產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)合并染色體異常；④患者母親流產(chǎn)或終止妊娠。

2009年4月至2019年12月期間，共有247例CDH患者于本院接受首次診療。排除產(chǎn)后診斷58例，合并染色體異常1例（NIPT9號染色體數(shù)目偏多），外院分娩6例（外院行首次手術(shù)3例，本院行首次手術(shù)3例），雙側(cè)膈疝3例，共有179例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)并納入分析（圖1）。

圖1 研究對象納入流程圖Fig．1 Flow chart of research object inclusion

二、研究方法

（一）臨床特征

收集的產(chǎn)前資料包括患者母親懷孕時年齡、患者首次診斷CDH時的孕周大小、產(chǎn)前超聲檢查指標(biāo)［包括CDH疝側(cè)、肺頭比（lung head ratio，LHR）、肝臟位置、胃泡位置、是否合并單臍動脈或右臍靜脈］；收集患者及其母親的產(chǎn)時臨床特征，包括分娩方式、分娩孕周、是否為早產(chǎn)兒、出生體重、1分鐘Apgar評分、5分鐘Apgar評分、血氣分析指標(biāo)（包括出生后1 h內(nèi)pH值和PaCO2值）；收集其中于本院行膈肌修補術(shù)患者的手術(shù)相關(guān)參數(shù)資料，包括手術(shù)方式（胸腔鏡或開腹膈肌修補術(shù)）、有無疝囊、膈肌缺損等級，根據(jù)膈肌缺損大小決定是否應(yīng)用補片修補。同時收集其中存活患者的住院時長、術(shù)后住院時間、呼吸機使用天數(shù)、吸氧時間。

LHR均由本院有經(jīng)驗的超聲醫(yī)生進行測量，具體方法為追蹤測量法［8］；另外根據(jù)缺損位置（左側(cè)或右側(cè)），用Jane法［9］在計算平臺（網(wǎng)址：https：//www．perinatology．com）上計算觀察／預(yù)期肺頭比（observed-to-expected lung-to-head ratio，O／E LHR）。根據(jù)患者手術(shù)記錄中的膈肌缺損范圍及殘余膈肌分布情況，參照Lally膈肌缺損大小分類標(biāo)準(zhǔn)［2］，將膈肌缺損大小由小到大分為A、B、C、D四型［A型缺損完全被周圍的膈肌包繞，B型缺損周圍有一小部分（＜50%）沒有橫膈組織的胸壁，C型缺損周圍有一大部分（＞50%）沒有橫膈組織的胸壁，D型患者完全或幾乎完全沒有橫膈組織］。

（二）單中心“產(chǎn)前－產(chǎn)時－產(chǎn)后”程序化多學(xué)科綜合診療模式

本研究中的CDH患者及其母親均參與本院“產(chǎn)前－產(chǎn)時－產(chǎn)后”程序化多學(xué)科綜合診療模式，即孕婦攜產(chǎn)前相關(guān)資料于本院兒外科門診就診并參與多學(xué)科會診，進一步臨床診斷為胎兒膈疝，并于孕期行規(guī)律產(chǎn)檢。所有診斷為CDH的新生兒于本院分娩后立即在產(chǎn)房插管并放入鼻胃管，隨后轉(zhuǎn)移至兒外科重癥監(jiān)護室，所有嬰兒初期進行溫和通氣（允許一定的高碳酸血癥）、有創(chuàng)血壓測量和動脈血氧飽和度連續(xù)監(jiān)測，必要時使用高頻振蕩通氣。有循環(huán)功能障礙者根據(jù)需要使用正性肌力藥或升壓藥（如多巴胺、多巴酚丁胺和腎上腺素），并在血流動力學(xué)穩(wěn)定后接受外科修復(fù)［10，11］。

本研究機構(gòu)采取經(jīng)腹膈肌修補術(shù)和胸腔鏡下膈肌修補術(shù)，手術(shù)方式的選擇需要綜合考慮患者出生后的各項指標(biāo)、臨床表現(xiàn)以及對各項治療的反應(yīng)性等因素。胸腔鏡手術(shù)的主要適應(yīng)證包括：①左側(cè)膈疝；②肝臟未疝入胸腔；③體重＞2．0 g；④呼吸、循環(huán)功能狀態(tài)相對穩(wěn)定；⑤未合并嚴(yán)重心臟畸形。手術(shù)的目的是通過一期修補閉合膈肌缺損，對于膈肌缺損較大的嚴(yán)重病例使用補片修復(fù)。

（三）胎兒心臟超聲

CDH患者的超聲心動圖測量均由接受過專業(yè)培訓(xùn)的兒科心臟病專家進行。使用標(biāo)準(zhǔn)化解剖平面，并結(jié)合脈沖、彩色和功率多普勒成像，經(jīng)腹部途徑，按照美國超聲心動圖學(xué)會和美國醫(yī)學(xué)會現(xiàn)有的指南進行［12，13］。多普勒超聲設(shè)備為GE Voluson E8，探頭頻率2．0～5．0 MHz；GE Vivid E9，探頭頻率1．6～4．5 MHz（通用電氣公司）。

按膈肌缺損的位置分為LCDH組和RCDH組，對產(chǎn)前預(yù)后指標(biāo)、產(chǎn)科和新生兒臨床結(jié)果、手術(shù)相關(guān)參數(shù)、臨床結(jié)局以及產(chǎn)前胎兒超聲心動圖中心臟結(jié)構(gòu)參數(shù)進行組間對比。

使用基于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)的Z-score評分系統(tǒng)求得LVd（left ventricle diameter，左心室內(nèi)徑）、RVd（right ventricle diameter，右心室內(nèi)徑）、Aod（aortic diameter，主動脈內(nèi)徑）、MPAd（main pulmonary artery diameter，肺動脈內(nèi)徑）、LPAd（left pulmonary artery diameter，左肺動脈內(nèi)徑）、RPAd（right pulmonary artery diameter，右肺動脈內(nèi)徑）的Z-score［14］。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19．0進行統(tǒng)計學(xué)分析，診斷孕周等服從正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示；兩組間比較先進行正態(tài)性檢驗，若兩組數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布則采用獨立樣本t檢驗，若至少一組數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布則采用秩和檢驗。手術(shù)方式等計數(shù)資料采用頻數(shù)分析，兩組間比較采用χ2檢驗，根據(jù)樣本量及最小期望計數(shù)選擇卡方檢驗校正或Fisher精確概率法，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

179例中，LCDH組139例（77．7%），RCDH組40例（22．3%）；男98例（55．3%），女80例（44．7%）；存活123例，總體存活率為68．7%。LCDH組死亡38例（27．3%），RCDH組死亡18例（45．0%）；179例中25例術(shù)前因呼吸、循環(huán)衰竭未行手術(shù)死亡（14．0%）。154例行膈肌修補術(shù)（86．0%），其中胸腔鏡手術(shù)77例（50．0%），開腹手術(shù)77例（50．0%）。

二、兩組主要臨床特征及臨床結(jié)局對比

兩組診斷孕周和O／E LHR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。RCDH組患者母親的分娩孕周較LCDH組患者?。郏?8．66±1．39）vs．（37．89±1．94），P＝0．024］，早產(chǎn)發(fā)生率更高（32．5%vs．7．2%，P＜0．001）。分析患者出生時情況發(fā)現(xiàn)，RCDH組生后1 h內(nèi)pH值較LCDH組患者低，生后1 h內(nèi)PaCO2值更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。而兩組在出生體重、分娩方式、1分鐘Apgar評分、5分鐘Apgar評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。見表1。

表1 兩組患者產(chǎn)前指標(biāo)、產(chǎn)時新生兒臨床結(jié)果比較Table 1 Comparison of prenatal parameters and neonatal outcomes in two groups

153例行膈肌修補術(shù)的患者中，RCDH組患者均行開腹手術(shù)，LCDH組腔鏡手術(shù)率大于RCDH組（61．3%vs．0%，P＜0．001），RCDH組的疝囊發(fā)生率更大（58．6%vs．33．1%，P＝0．011）。而在術(shù)中是否應(yīng)用補片方面，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。在膈肌缺損方面，左側(cè)組中B型缺損占比最多，右側(cè)組中D型缺損占比最多（圖2），兩組在各缺損類型占比方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0．007）。見表2。

表2 兩組患者手術(shù)相關(guān)參數(shù)比較Table 2 Comparison of operation-related parameters between two groups

圖2 左側(cè)、右側(cè)CDH膈肌缺損等級分布Fig．2 Grade distribution of diaphragm defect in left／right CDH

179例患者中，LCDH組存活率明顯大于RCDH組（72．7%vs．55．0%，P＝0．034），兩組在是否合并心臟畸形、呼吸機使用時間、吸氧時間、住院時間上的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），見表3。

表3 兩組患者臨床結(jié)局比較Table 3 Comparison of clinical outcomes of two groups

三、兩組產(chǎn)前超聲心動圖的心臟結(jié)構(gòu)參數(shù)分析

40例產(chǎn)前行超聲心動圖的胎兒中，發(fā)現(xiàn)6例心臟畸形，3例室間隔缺損，1例肺動脈閉鎖合并室間隔缺損，1例右室雙出口合并主動脈騎跨，1例室間隔缺損合并主動脈騎跨，均為LCDH組患者。兩者產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)合并心臟畸形人數(shù)的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（6／33vs．0／7，χ2＝0．411，P＝0．522）。排除此6例心臟畸形CDH患者，表4顯示了其余34例行產(chǎn)前超聲心動圖檢查的孤立性CDH患者心臟結(jié)構(gòu)參數(shù)，相較于RCDH組患者而言，LCDH組患者的LVd z-score更?。≒＝0．009）、RVd／LVd值更大（P＝0．015），RCDH組的Aod z-score更小（P＝0．030）。而在心胸比、RVd z-score、MPAd z-score、LPA z-score、RPA z-score以及MPAd／Aod方面，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），見表4。對LCDH組患者按肝臟是否疝入胸腔進行再次分組，發(fā)現(xiàn)肝臟疝入組的RV／LV值大于非肝疝入組（P＝0．027），見表5。

表4 兩組產(chǎn)前超聲心動圖心臟結(jié)構(gòu)參數(shù)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac structural echocardiographic data of two groups（±s）

表4 兩組產(chǎn)前超聲心動圖心臟結(jié)構(gòu)參數(shù)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac structural echocardiographic data of two groups（±s）

分組例數(shù)LVd z-score（分）RVd z-score（分）RVd／LVd 心胸比z-score LCDH組27－2．58±0．77－1．07±0．68 1．09±0．09 25．63±3．13 RCDH組7－1．60±0．79－1．12±0．65 0．99±0．07 26．33±2．66 t值－－2．803－0．152 2．583－0．508 P值－0．009 0．881 0．015 0．615分組例數(shù)AOd z-score（分）MPAd z-score（分）MPAd／AOd LPAd z-score RPAd z-score左側(cè)組27 0．28±0．51 0．78±0．69 1．10±0．09－3．06±1．61－2．41±1．44右側(cè)組7－0．24±0．71－0．02±1．27 1．06±0．16－2．62±2．59－3．41±2．93 t值－2．109 1．490 0．635－0．449 0．984 P值－0．043 0．189 0．550 0．658 0．337

表5 兩組產(chǎn)前超聲心動圖示左室標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)徑與右室標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)徑比較（±s）Table 5 Comparison of left ventricle diameter z-score and right ventricle diameter z-score of prenatal echocardiographic data for two groups（±s）

表5 兩組產(chǎn)前超聲心動圖示左室標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)徑與右室標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)徑比較（±s）Table 5 Comparison of left ventricle diameter z-score and right ventricle diameter z-score of prenatal echocardiographic data for two groups（±s）

注 LVd z-score：左心室內(nèi)徑標(biāo)準(zhǔn)化評分；RVd z-score：右心室內(nèi)徑標(biāo)準(zhǔn)化評分；RVd／LVd：右心室內(nèi)徑／左心室內(nèi)徑

分組例數(shù)LVd z-score（分）RVd z-score（分）RVd／LVd肝疝入組9－2．76±0．90－1．03±0．97 1．15±0．11非肝疝入組18－2．51±0．73－1．09±0．56 1．06±0．07 t值－－0．703－0．155 2．368 P值－0．489 0．881 0．027

LCDH組患者的LPAd z-score明顯小于RPAd z-score（［（－3．06±1．61）vs．（－2．40±1．43），P＝0．041］，而RCDH組患者中，上述兩項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表6）。

表6 兩組產(chǎn)前超聲心動圖示左肺動脈標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)徑與右肺動脈標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)徑比較（±s）Table 6 Comparison of left pulmonary artery diameter and right pulmonary artery diameter of prenatal echocardiographic data for two groups（±s）

表6 兩組產(chǎn)前超聲心動圖示左肺動脈標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)徑與右肺動脈標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)徑比較（±s）Table 6 Comparison of left pulmonary artery diameter and right pulmonary artery diameter of prenatal echocardiographic data for two groups（±s）

分組例數(shù)LPAd z-score（分）RPAd z-score（分）t值P值LCDH組27－3．06±1．61－2．40±1．43－2．195 0．041 RCDH組7－3．49±2．35－3．41±2．93－0．058 0．959

討 論

一、產(chǎn)前診斷和預(yù)后的關(guān)系

既往的一些研究已經(jīng)評估了部分可用于產(chǎn)前預(yù)測新生兒生存情況的參數(shù)的臨床價值。Partridge等［15］回顧了單中心274例LCDH患者和56例RCDH患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)兩組總體存活率、ECMO需求率以及住院時間方面均無差異。本研究回顧性分析了179例在我院“產(chǎn)前－產(chǎn)時－產(chǎn)后”程序化多學(xué)科綜合診療模式下診療的CDH患者資料，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前診斷為RCDH的患者早產(chǎn)發(fā)生率更高，產(chǎn)時情況更危重且存活率更低，而既往研究報道入院后首次血氣分析值可有效預(yù)測CDH患者的預(yù)后，這提示對于產(chǎn)前診斷為RCDH的患者，圍產(chǎn)期需要更嚴(yán)密的監(jiān)護和更積極的搶救措施［16］。

據(jù)統(tǒng)計，僅有不到25%的RCDH在出生后首次被發(fā)現(xiàn)［15］，RCDH的產(chǎn)前診斷可能比LCDH更加困難，這是因為肝臟可能會阻止腸管等空腔臟器疝入胸腔。既往的一些病例報告發(fā)現(xiàn)，臍靜脈的位置對識別肝臟疝入是有用的，Botash等［17］描述了RCDH的這一特征，在彩色多普勒成像上可以看到血管從右上腹的肝右葉延伸至右側(cè)胸腔內(nèi)的回聲腫塊，提示RCDH。有研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的RCDH患者臍靜脈位置均存在異常［18］，意識到這一點可能會促使超聲科醫(yī)師在其他體征不能被識別的情況下考慮對某些RCDH的診斷。

二、膈肌缺損與手術(shù)方式的關(guān)系

作為肺發(fā)育不良、胸腔受壓嚴(yán)重程度的標(biāo)志，CDH的膈肌缺損大小與存活率、補片修復(fù)需求和其他并發(fā)癥顯著相關(guān)［19］。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前診斷為RCDH的患者膈肌缺損相對較大，這可能是導(dǎo)致其臨床結(jié)局較LCDH患者差的原因。因RCDH患者肝疝入比例較高，對于這部分患者，本研究機構(gòu)均采用經(jīng)腹開放膈肌修補的手術(shù)方式。對于一些膈肌缺損較大、無法直接縫合的情況，在LCDH患者中有時也可使用轉(zhuǎn)移肌瓣進行修補，但在RCDH患者中，均需使用人工補片進行無張力修補。

三、不同疝側(cè)對心室大小和肺動脈內(nèi)徑的影響

目前關(guān)于CDH患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的研究較少。先前研究表明，出生前左心結(jié)構(gòu)通常受腹部突出器官的壓迫，而只有當(dāng)缺損位于左側(cè)時，才能看到對左心的額外壓迫效應(yīng)，重度LCDH患者的二尖瓣環(huán)直徑、主動脈瓣環(huán)直徑和左心室內(nèi)徑較輕度LCDH患者小［20］。本研究對34例通過產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)的CDH患者進行超聲心動圖評估后發(fā)現(xiàn)，LCDH的LVd z-score更小，RVd／LVd更大，這與既往研究結(jié)果相符。在正常胎兒中，靜脈導(dǎo)管血流優(yōu)先流經(jīng)卵圓孔，為左心提供約2／3的充盈量，這種左心血流之所以成為可能，是因為靜脈導(dǎo)管進入下腔靜脈的入口與肝左靜脈和肝中靜脈緊密相連，且卵圓孔的入口通常位于下腔靜脈的左上方［21］。有研究觀察到，這種錯綜復(fù)雜的排列可能在一些左側(cè)心血管結(jié)構(gòu)發(fā)育不全的胎兒中缺失，取而代之的是靜脈導(dǎo)管優(yōu)先流向心臟右側(cè)［22］。對于患有LCDH的胎兒來說，這種異常的血流方向可能是由于胸腔內(nèi)肝臟疝入導(dǎo)致心下靜脈扭曲，靜脈導(dǎo)管優(yōu)先流向心臟右側(cè)，減少了從右向左的心內(nèi)分流，加上肺發(fā)育不良導(dǎo)致肺靜脈左心回流減少。本研究進一步比較了LCDH患者中肝臟疝入對心臟大小的影響，發(fā)現(xiàn)肝臟疝入組的RVd／LVd值更小，可為LCDH的左側(cè)心血管結(jié)構(gòu)發(fā)育不良提供了進一步的血流動力學(xué)解釋。

有研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前肺動脈直徑的測量不能預(yù)測肺動脈高壓，但可能有助于預(yù)測圍產(chǎn)兒的死亡，解釋孤立性CDH的病理生理機制很有意義，且測量肺動脈直徑可能比估算胎兒肺體積或胎兒肺血管指數(shù)更容易和更具重復(fù)性。有研究發(fā)現(xiàn)8例終止妊娠的CDH患者肺動脈的直徑與尸檢測得的同側(cè)肺重量存在很強的相關(guān)性（r＝0．87）。同側(cè)和對側(cè)肺動脈生長的差異性也可能與疝入臟器的數(shù)量、類型有關(guān)，如果在產(chǎn)前成像時腸管疝入有更明顯的突出，肺體積的測量可能會出現(xiàn)假性減少。在本研究中，我們觀察到LCDH患者的同側(cè)肺動脈標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)徑明顯小于對側(cè)。除了O／E LHR等產(chǎn)前肺組織形態(tài)學(xué)工具外，這可能是產(chǎn)前功能學(xué)指標(biāo)的新研究思路。

本研究的局限主要是進行產(chǎn)前胎兒超聲心動圖檢查的患者人數(shù)較少，缺乏相關(guān)檢查數(shù)據(jù)。盡管心臟體積顯著減小，但這種心室變小的功能影響是值得懷疑的，所以需要更多分析胎兒心功能方面的參數(shù)。

綜上所述，產(chǎn)前診斷為RCDH的患者早產(chǎn)發(fā)生率較LCDH患者高，產(chǎn)時情況更危急，其圍產(chǎn)期需要更密切的監(jiān)測以及更積極的搶救措施；而在LCDH患者中，左心結(jié)構(gòu)較RCDH患者更小，肝臟疝入對左心結(jié)構(gòu)可能有影響。